ALS多成年起病，散發性患者平均發病年齡56歲，具有陽性家族史患者平均發病年齡46歲。該病平均病程3-5年，但不同亞型患者病程也存在差異。一般而言，發病年齡小于55歲的患者生存期較長。此外，家族性ALS患者病程與散發患者不盡相同，且與特定基因突變相關。但無論何種類型ALS患者，最終多死于呼吸功能衰竭。
ALS臨床以上、下運動神經系統受累為主要表現，包括肌肉無力、肌肉萎縮、肌束震顫及肌張力增高、腱反射亢進、病理征陽性。一般無感覺異常及大小便障礙。其中肌肉無力、肌肉萎縮、肌束震顫為下運動神經系統受累表現；肌張力增高、腱反射亢進、病理征陽性為上運動神經系統受累的主要表現。為了診斷的需要，通常將全身骨骼肌從上到下根據部位分為四段，即：球部（bulbar）、頸段（cervical）、胸段（thoracic）和腰骶段（lumbar），依次尋找以上四個部分上下運動神經元受損的證據。
對于不同的患者，首發癥狀可以有多種表現。多數患者以不對稱的局部肢體無力起病，如走路發僵、拖步、易跌倒，手指活動（如持筷、開門、系扣）不靈活等。也可以吞咽困難、構音障礙等球部癥狀起病。少數患者以呼吸系統癥狀起病。隨著病情的進展，逐漸出現肌肉萎縮、“肉跳”感（即肌束震顫）、抽筋，并擴展至全身其他肌肉，進入病程后期，除眼球活動外，全身各運動系統均受累，累及呼吸肌，出現呼吸困難、呼吸衰竭等。多數患者最終死于呼吸衰竭或其他并發癥。因該病主要累及運動神經系統，故病程中一般無感覺異常及大小便障礙。統計顯示，起病部位以肢體無力者多見，較少數患者以吞咽困難、構音障礙起病。不同的疾病亞型其起病部位、病程及疾病進展速度也不盡相同。
認知功能受損是ALS的一個常見特征。額顳葉癡呆（Frontotemporal dementia，FTD）是ALS患者常同時存在的疾病。據統計，約5%ALS患者符合FTD的診斷標準，而30%-50%的ALS患者雖然未達到FTD診斷標準，但也出現了執行功能減退的表現。對于出現認知或行為等高級皮層功能障礙，但未達到FTD診斷標準的ALS患者，若以行為改變為主要表現，稱為“ALS伴有行為障礙（ALSBi）”，若以認知功能障礙為主要表現，則稱為“ALS伴有認知功能障礙（ALSci）”。FTD患者的臨床表現包括：注意力減退、執行功能障礙、計劃及解決問題能力減退、流利性或非流利性失語、人格改變、易激惹、智能減退等高級皮層功能障礙，但記憶力通常不受累或受累輕微。研究顯示，執行功能障礙多見于以球部癥狀起病患者。近年來的研究顯示，FTD與ALS在臨床、影像、病理學和遺傳特點上均存在重疊性。目前，尚不存在可靠的針對ALS認知損害的篩選試驗。言語流暢性是一個敏感指標，同時還要篩查額葉執行功能等。
ALS及其相關臨床表型
傳統意義上，ALS是運動神經元病中最常見的一種，但在實際臨床應用中，ALS已逐漸等同于運動神經元病的概念。在發病早期，因病變部位較為局限，很難將其明確診斷為運動神經元病的哪一種，且隨著病情的進展，各表型間存在疊加或相互轉化。在臨床表現上，ALS及其相關的臨床表型多種多樣，不同的表型起病形式、病程、預后也不盡相同。參考國內外文獻，ALS及其相關的臨床表型主要有以下分類方法。
1、根據病變累及部分及上下運動神經元受累特點：
（1）經典的肌萎縮側索硬化（ALS）：此為運動神經元病中最常見的成人起病形式，多脊髓節段受累，同時具有上下運動神經元受累的癥狀體征，中位生存期約3-5年。
（2）原發性側索硬化（PLS）：僅有上運動神經元受累表現但在疾病早期，PLS很難與ALS鑒別，。因許多PLS患者最終出現臨床或者電生理學方面的下運動神經元受累（據統計，3-4年中多達77%的患者發展為ALS），故一些學者要求在PLS的診斷標準中加入“在疾病發病后3年內未出現下運動神經元受累表現”這一點。此外，有些PLS患者雖未出現臨床上的下運動神經元受累證據，但肌電圖提示下運動神經元受累，一些學者將其歸類為“UMN-dominant ALS”。對PLS未進展為ALS的患者，其預后較好，中位生存期≥20年。
（3）進行性延髓麻痹（PBP）：球部IX、X、XII顱神經下運動神經元受累，表現構音障礙和吞咽困難等，吸入性肺炎是常見的致死原因。中位生存期為2-3年。
（4）進行性脊肌萎縮（PMA）：僅有頸段、胸段或腰骶段下運動神經元受累表現，病情進展多變，中位生存期通常為5年，有些亞型生存期≥20年。
（5）連枷臂、連枷腿綜合征（FAS、FLS）：連枷臂綜合征主要表現為以對稱性雙上肢近端為主的肌無力和肌萎縮，而其他區域無或僅輕度受累。由于上肢近端的三角肌、岡上肌、岡下肌、胸鎖乳突肌和小圓肌等肢帶肌明顯萎縮，導致雙側上肢呈現特征性姿勢，即肩部下沉，上臂、前臂和手旋前。病程進展后累及上肢遠端的手部肌肉。連枷腿綜合征以對稱性雙下肢遠端肌肉無力、萎縮為主要表現，而其他區域無或僅輕度受累。盡管部分FAS及FLS患者僅表現為下運動神經元損害而與進行性脊肌萎縮有一定重疊，但由于FAS和FLS具有相對良性的進程和臨床癥狀分布的特殊性，很多研究者還是傾向于將其認為是ALS的一種比較良性的變異類型。
2、根據病因特點（1998年ElEscorial標準中的臨床分型）：
（1）散發性ALS：ALS單獨或偶爾伴隨先前存在的疾患出現。
（2）基因決定性ALS（家族性及遺傳性）：表現為一代或多代伴有不同模式的遺傳方式，并且確定存在病理性基因突變（如超氧化物歧化酶1，即SOD1基因突變等）。在此類型中，ALS可以作為遺傳決定的疾病出現。在一些病例中，病理性突變已經被確定，如SOD1基因突變。當存在明確的病理性突變的家族史時，診斷可升降為實驗室支持的臨床確診的家族性ALS，表現為進行性上和下運動神經元體征至少在同一區域內出現（沒有能夠解釋這些神經系統異常體征的其他原因）。但如果遺傳決定的病理性基因尚未被鑒定（甚至包括已經建立了連鎖），則要使用散發性ALS的診斷標準。
（3）ALS疊加綜合征：首先必須符合ALS個診斷級別的臨床、電生理和神經影像學標準，同時伴有其他神經系統疾病的臨床表現，從而產生了額外的ALS表現型，與ALS平行存在。多見于散發性ALS，可具有如下一種或多種表現：①地理上處于聚集地（包括西太平洋、關島、紀伊半島、北非等地）；②錐體外系體征（動作遲緩、僵直、震顫等，家族性或散發性）；③小腦變性（脊髓小腦性異常征象，家族性或散發性）；④癡呆（額葉型、克雅病型、肌萎縮型、家族性或散發性）；⑤自主神經系統異常（臨床上異常的心血管反射，直腸或膀胱控制障礙，家族性或散發性）；⑥客觀感覺障礙（振動覺減退，銳/鈍辨別覺下降，冷覺遲鈍，家族性或散發性）；⑦眼運動異常（核上性、核性，家族性或散發性）；⑧類ALS（遲發性脊髓灰質炎后綜合征，多灶性運動神經病——伴或不伴傳導阻滯，內分泌疾患，鉛中毒，感染）。
（4）伴不明含義實驗室異常的肌萎縮側索硬化（ALS-LAUS）：ALS-LAUS的診斷首先必須符合臨床很可能或臨床確診的ALS的臨床、電生理以及神經影像診斷標準。同時伴有明確的實驗室檢查異常，但這些異常對ALS發病的意義尚不明確。在某些患者糾正了實驗室檢查的異常表現后可引起病程的改變。這樣的患者需要再研究背景下加以特殊考慮。ALS-LAUS包括臨床很可能或臨床確診的ALS患者伴有以下表現之一：①單克隆丙種球蛋白（不明意義的單克隆丙種球蛋白，Waldenstrom巨球蛋白血癥，骨硬化性骨髓瘤等）；②自身抗體（高滴度GM1神經節苷脂抗體等）；③非惡性內分泌異常（甲狀旁腺功能亢進、甲狀腺功能亢進、性腺功能低下等）；④淋巴瘤（何杰金和非何杰金淋巴瘤），散發性ALS伴發的肺癌、結腸癌或甲狀腺癌和胰島細胞瘤目前認為與ALS的發病沒有關系；⑤感染（人類免疫缺陷病毒-1，人類T淋巴細胞病毒-1，水痘病毒，布氏桿菌，貓爪病，梅毒等）；⑥外源性毒素（特別是鉛，汞，鋁）。
（5）類ALS綜合征：這些綜合征作為其他非ALS病程的繼發表現，不表現為其他類型的ALS。類ALS綜合征包括脊髓灰質炎后綜合征、多灶性運動神經病（伴或不伴傳導阻滯）、內分泌疾患（特別是甲狀旁腺或甲狀腺功能亢進狀態）、鉛中毒、感染和副腫瘤綜合征。
在上述后3類中，應特別注意尋找可能的已知致病原因，如腫瘤、單克隆異常蛋白血癥等，對臨床可治疾病，應采取積極手段，針對病因進行治療，有可能影響病程的變化，改善預后。