維持體內蛋白水平的穩態平衡對于生物個體的生理狀態和病理發生十分重要。Calpain是一類在多種生物體內廣泛表達的鈣依賴的蛋白酶，且與多種生理功能和病理過程如局部腦缺血和神經退行性疾病等相關。在正常生理狀態下，細胞內鈣濃度平均水平只有100納摩爾，遠低于體外激活Calpain所需的微摩爾和毫摩爾鈣濃度。在體內正常鈣濃度條件下，Calpain是如何被激活以發揮其正常生理功能的？這是自發現Calpain以來，calpain研究中的重要科學問題。
利用傳統模式動物果蠅的神經肌肉接頭作為實驗體系，前期研究在遺傳發育所研究員張永清的指導下，中國科學院大學埃及留學生Elsayed Metawally等通過遺傳學篩選發現，在體內瞬間高鈣的刺激下，Calpain能特異性地負調控興奮性突觸谷氨酸受體GluRIIA總蛋白水平和在突觸的表達水平，從而調控神經突觸的傳導功能（Metwally et al., J Neurosci. 2019）。進一步遺傳篩選結合體內外生化實驗表明，Ttm50通過其羧基端結構域與Calpain相互作用，共定位于高爾基體和內質網膜鈣庫，且Calpain與Ttm50相互作用是Calpain定位到鈣庫不可或缺的，以促進Calpain的激活。Ttm50在體外能增強Calpain對鈣離子的敏感度。前人研究表明，Ttm50參與蛋白質跨線粒體內膜的轉運，從而維持線粒體的正常結構和功能。研究團隊發現Ttm50通過兩種不同的機制促進Calpain活化：介導Calpain在鈣離子庫的定位以及增加Calpain對Ca2+的敏感度。該研究揭示Ttm50的新功能以及全新的Calpain激活機制。8月26日，相關研究成果在線發表在Cell Research上。該研究有助于更好地理解Calpain在正常生理過程和疾病狀態中的作用，并為診治Calpain相關疾病提供新思路。
Elsayed Metawally和博士趙國力是論文的共同第一作者。研究工作得到中科院、科技部和國家自然科學基金委的支持。
Calpain蛋白酶活化機制
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