遺傳病的治療

   染色體病不僅沒有辦法根治，改善癥狀也很困難，個別性染色體異常，如Klinefelter綜合征早期使用睪酮，真兩性畸形進行外科手術等，有助于癥狀改善。由于多基因病的發病中環境因素起著重要的作用，故對藥物及外科手術有肯定的療效，在此不多贅述。

　　分子病和酶病的治療目前只能針對不同的發病環節，采取措施，可收到一定的效果，有些還只能達到在一定時期內改善癥狀的目的。

　　一、外科療法

　　1．矯正畸形將遺傳病所產生的畸形進行手術矯正，可收到較好效果。例如，先天性心臟病的手術矯正；唇裂和（或)腭裂的修補；多指（趾)癥的切除等。

　　2．改善癥狀 例如切除脾治療某些遺傳性溶血；回腸-空腸旁路術可使腸管膽固醇吸收減少，從而降低高蛋白血癥患者的血膽固醇濃度，等等。

　　3．替換病損組織器官例如對胰島素依賴性糖尿病患者進行胰島細胞移植；對重型地中海貧血及某些免疫缺陷癥患者施行骨髓移植術；對遺傳性角膜萎縮癥患者施行角膜移植術，等等。此外，由于成功的同種異體移植可以持續提供所缺乏的酶或蛋白質，因而越來越受到重視。例如用肝移植治療α1抗胰蛋白酶缺乏；用腎移植治療胱氨酸病；成纖維細胞移植治療粘多糖病。由于移植物能提供正常酶源，故這種移植又稱為酶移植（enzyme transplantation)。

　　二、內科治療

　　遺傳病發展到各種癥狀已經出現時，機體器官已造成一定損害，此時內科治療主要是對癥治療，這類治療主要是針對分子代謝病。治療原則可以概括為補其所缺、禁其所忌和去其所余。

　　1．補其所缺分子病及酶病多數是由于蛋白質或酶的缺乏引起，故補充缺乏的蛋白質、酶或它們的終產物，常可收效，但這種補充一般是終生性的。例如甲型血友病患者給予抗血友病球蛋白；垂體性侏儒癥者給予生長激素；家族性甲狀腺腫者給予甲狀腺制劑；免疫缺陷病人輸注免疫球蛋白等。對酶缺乏患者直接輸注酶，從理論上應該收到良好效果。但在實際中遇到下列困難：①輸注的酶半減期短，難以持續生效；②注入的酶滯留血漿或組織間隙，難以進入細胞發揮作用；③引起免疫反應而失效或對機體有副作用；④酶制劑難以大量供應。為解決這些困難，目前采用的方法是：（a)酶的誘導。因為有的酶缺乏并非本身結構基因突變，而是由于調節失靈，故通過藥物、激素或營養物質可誘導合成缺乏的酶。如苯巴比妥能誘導肝細胞滑面內質網合成葡萄醛酸尿苷轉移酶，可防止某些新生兒高膽紅素血癥；雄性素可誘導α1抗胰蛋白酶合成。如果酶活性缺乏是由于某些輔因子缺乏，則補充相應的輔因子即可收到療效，如用維生素B12治療甲基丙二酸尿癥；用B2治療支鏈酮酸尿癥。目前至少可用補充輔因子治療25種遺傳病。(b)將外源性酶“包埋”于空影紅細胞（除Hb的紅細胞)中輸注，這樣既可以避免免疫反應，又可以借助于細胞內吞作用進入靶細胞內，也有試用脂質體（liposome)代替紅細胞者。(c)應用基因工程技術生產純化酶及生物活物質（胰島素、抗血友病球蛋白)，可大量供應治療之需。(d)酶移植（詳前)。總之，除消化道酶缺乏（蔗糖酶、胰蛋白酶等)時口服酶制劑已取得實際效果外，酶輸注及移植仍處于試驗階段。

　　2．禁其所忌由于酶缺乏不能對底物進行正常代謝的患者，可限制底物的攝入量以達到治療的目的。這一療法第一個成功的先例是對苯酮尿癥患兒限制苯丙氨酸的攝入，收到顯效。北京、天津、上海對1歲以內的患兒喂以低苯丙氨酸奶粉也已獲得不同程度的療效（當然越早療效越好)。又如半乳糖血癥患兒在出生后3個月內查出并禁吮乳汁，不僅腦功能可發育正常且可避免肝損害。根據這一原則，目前已設計和生產了100多種奶粉和食譜供各種氨基酸代謝病治療用。

　　減少患者對所忌物質的吸收是另一重要策略。例如給苯酮尿癥患者口服苯丙氨酸氨基水解酶（phenylalanine ammonialyase)的膠囊，使在腸內釋出的酶將苯丙氨酸轉化成苯丙烯酸而減少吸收；又如家族性高脂血癥Ⅱ型患者服用糖麩，可減少腸內膽固醇的吸收。

　　3．去其所余由于酶促反應障礙，體內貯積過多“毒物”，此時可使用各種理化方法將過多的“毒物”排除或抑制其生成。

　　（1)使用螯合劑或促進排泄：肝豆狀核變性（Wilson病)是一種銅代謝障礙的常染色體隱性遺傳病，患者細胞內由于過量銅離子堆積造成肝硬變、腦基底節變性及腎功能損害等臨床癥狀。給患者服用D－青霉胺（D-penicillamine)，這種螯合劑可與銅離子結合，加速貯積的銅離子清除。對此藥產生耐藥性者或對青霉胺過敏的患者，可采用另一種有效的銅離子螯合劑二鹽酸三乙烯四胺（triethylene tetramine dihydrochloride,TTD)。D-青霉胺還可用于治療胱氨酸尿癥，因它能與胱氨酸形成可溶性雙硫化合物經尿排出，防止尿路結石形式。

　　去鐵胺B（desrerrioxamine B)可與鐵螯合。β地中海貧血因長期輸血治療，可導致體內鐵離子沉積而造成器官損害，給患者服用去鐵胺B后，它可有效地與鐵螯合經尿排出。消膽胺（cholestyramine)是一種不能被腸吸收的陰離子交換樹脂，給家族性高膽固醇血癥患者口服消膽胺后，交換樹脂在腸道與膽酸結合排出，防止膽酸的再吸收，從而可促進膽固醇更多地轉化為膽酸從膽道排出，使血中膽固醇水平降低。

　　（2)換血或血漿過濾：換血療法已成功用于嬰兒某些遺傳性溶血、母嬰血型不合溶血及重型高脂血癥。血漿過濾（plasmapheresis)則是將患者血液引入特殊的親和結合劑（affinity banding agent)瓶內，進行選擇性結合，將過濾后的“清潔”血漿回輸病人。例如曾試用肝素選擇性結合低密度脂蛋白（LDL)，再將無LDL血輸回患者，使家族性高膽固醇血癥純合子血膽固醇水平下降了一半。

　　（3)使用代謝抑制劑：對因酶活性過高而形成的生產過剩病可用代謝抑制劑（metabolic inhibitor)以降低代謝率。例如，別嘌呤醇（allopurnol)可抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸形成，故可治痛風。若無特異的直接抑制劑，也可采用競爭性抑制法。例如士的寧（strychnine)能與甘氨酸競爭中樞神經系統內的受體，故可用以治療嬰兒嚴重甘氨酸性腦病（腦脊液中甘氨酸濃度過高所致的嚴重呼吸和運動功能障礙)。

　　（4)平衡清除法（equilibrium depletion)，對于某些溶酶體貯積病，由于其沉積物可彌散入血，并保持血與組織之間的動態平衡。如果注入一定的酶于血液以清除底物，則平衡被打破，組織中沉積物可不斷進入血而被清除，周而復始，可逐漸達到去除“毒物”的目的。

　　三、出生前治療

　　以上各種治療方法都是在患兒出生后施行。也有人主張，如果患兒在出生前給予治療可能收到更好療效。當然，胎兒治療（或稱宮內治療)必須以確切的產前診斷作基礎。這類療法分為兩類：

　　1．內科療法給孕婦服藥，通過胎盤達到胎兒。如給孕婦服用腎上腺皮質激素、洋地黃可分別治療胎兒的先天性腎上腺皮質增生癥和先天性室上性心動過速；給懷有半乳糖血癥胎兒的母親禁食乳糖類也已獲得顯著效果。由于胎兒吞咽羊水，故有人將甲狀腺素直接注入羊膜囊治療遺傳性甲狀腺腫。

　　2．外科療法例如對先天性尿道狹窄的胎兒施行尿道狹窄修復術（將胎兒自母體取出進行手術后再放回子宮)，可避免胎兒腎功能不全及肺發育不良（因胎尿是羊水重要來源，胎兒沒有足量羊水吞入會導致肺發育不全)。這類手術如果推遲在出生后進行則會造成嚴重后果。

　　四、基因療法

　　基因治療是治療遺傳病的理想方法，只有糾正了致病基因才能達到根治的目的。現代基因工程技術的發展，使基因治療成為可能，給遺傳病治療帶來了新的希望（詳見第十四章)。

　　總上所述，目前有一定治療方法的遺傳病舉例列于表11－2。

表11－2 可以進行預防或治療的遺傳病舉例

手術去除或修復 　
手術修復 唇裂及腭裂
去脾 球形細胞增多癥
結腸切除術 多發性結腸息肉
禁其所忌 　
苯丙氨酸 PKU
半乳糖（乳類制品) 半乳糖血癥
亮、異亮和纈氨酸 楓糖尿癥
乳糖 乳糖酶缺乏癥
蠶豆 蠶豆病（G6PD缺乏癥)
供其所缺 　
胰島素 胰島素依賴性糖尿病
生長激素 垂體性侏儒
第Ⅷ因子 甲型血友病
腺苷脫氨酶（ADA) ADA缺乏癥
各種酶制劑 溶酶體貯積癥
尿苷 乳清酸尿癥
皮質醇 先天性腎上腺皮質增生癥
去其所余 　
銅（用青霉胺) 肝豆變性
膽固醇（用膽汁結合劑) 家族性高膽固醇血癥
鐵（放血) 血色病
尿酸（用幾種排尿酸藥物) 痛風
器官或組織移植 
骨髓 重型復合免疫缺陷病
骨髓 β1地中海貧血
骨髓 溶酶體貯積癥
肝 α1抗胰蛋白酶缺乏癥
基因治療 
ADA基因（轉移入白細胞中) 腺苷脫氨酶缺乏癥
Ⅸ因子（轉移入皮膚成纖維細胞) 乙型血友病
其它基因 （試驗階段)