本病的病因及發病機制尚不清楚。可能與以下因素有關：
1.遺傳因素
MCTD與HLA有相關性。24名日本MCTD患者的人類白細胞抗原（HLA）-B7和HLA-Dw1出現頻率增高。我國漢族MCTD患者中未發現與HLA-A，HLA-B抗原相關。
2.免疫損傷
患者血清中高滴度的自身抗體以及自身抗體和補體在受累器官的沉積提示本病的發生與免疫損傷密切相關。近來研究發現除抗RNP抗體存在以外，患者常有總T淋巴細胞減少，T細胞亞群改變，某些細胞因子如白細胞介素-1（IL-1）、IL-2產生異常等。
