（六）參與抗結核分支桿菌的效應因子
主要包括天然免疫相關的效應因子如INF-α/β、TNF、IL-1、IL-6等，與細胞毒性作用有關的細胞因子如穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素等。其中只有顆粒溶素能直接殺滅結核分支桿菌[35,37-38]。
（七）免疫反應終結效應點簡單明確
關于結核病免疫治療研究的文獻非常多，免疫實現途徑的相關細胞和細胞因子亦非常多，但實現免疫目標的終結效應點卻簡單明確。Th1途徑最終通過增強吞噬細胞對結核分支桿菌的吞噬、殺菌效果來實現免疫目標；細胞毒途徑通過對靶細胞的清除和顆粒溶素對結核分支桿菌的殺滅來實現免疫效果；并且在實現上述兩個目標的同時應盡量減少可能伴隨的組織病理學損傷副效應。
二、當前存在的免疫治療途徑和方法
（一）因子替代治療
免疫因子替代治療被許多學者認為是具有抗結核特異性的方法。包括如下幾方面。
1.
增強Th1型免疫反應的細胞因子替代治療：目前一些研究報道IFN-γ、IL-2、IL-12等細胞因子對結核病有免疫治療作用。IL-2能促進結核抗原特異性T細胞克隆的增殖活化，促使T細胞分泌IFN-γ，活化NK細胞和巨噬細胞，增強巨噬細胞殺滅結核菌的能力。IFN-γ可使巨噬細胞活化，產生NO，抑制或殺滅結核菌。IL-2或IFN-γ聯合抗結核藥物治療難治性肺結核或耐多藥結核病，可促使癥狀改善，痰菌陰轉，病灶吸收。IL-12能促進NK細胞和T細胞的增殖及殺傷作用，促進細胞因子的分泌，誘導Th1型的免疫應答，促進IFN-γ的分泌，但應用大劑量IL-12治療結核病其毒副作用較大。如果對類風濕病患者進行抗TNF-α治療，易造成結核病復發。但細胞因子具有半衰期短、費用高的缺點，IFN-γ還可能產生發熱、寒戰、疲勞、頭痛等副作用，其“雙刃劍”作用不應被忽視更不應被掩蓋。
2. 抑制Th2型免疫反應的細胞因子替代治療：如IL-7等。IL-7可激活巨噬細胞發揮殺菌作用，可誘導Th1型的免疫應答，促進IFN-γ的分泌，抑制Th2型的免疫應答。
3. 細胞毒性細胞分子：已有不少學者證實穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素在結核病免疫中的作用，細胞毒性分子參與至少三條細胞毒性免疫途徑：
（1）促進靶細胞凋亡的穿孔素-顆粒酶途徑；
（2）促進靶細胞溶解的獨立穿孔素途徑、獨立顆粒溶素途徑；
（3）直接殺滅靶細胞內的結核分支桿菌的穿孔素-顆粒溶素途徑。顆粒溶素在穿孔素引導下進入靶細胞，殺滅細胞內結核分支桿菌，有可能恢復吞噬細胞活性，減少組織損傷。其臨床應用的可能性還有待進一步研究。
4.
增強非特異性免疫的細胞因子替代治療：有研究顯示，轉移因子可提高T淋巴細胞活性，增強細胞免疫功能，協同化療藥物清除和殺滅結核菌，從而顯著提高治愈率，降低復發率。胸腺肽或胸腺因子D能誘導和促進T淋巴細胞的分化、增殖和成熟，增強巨噬細胞的吞噬功能，提高NK細胞的活力，提高IL-2及其受體的表達水平，增強外周血單核細胞IFN-γ的產生，增強血清中超氧化物歧化酶的活性，具有調節和增強細胞免疫和體液免疫功能的作用。胸腺肽聯合抗結核藥物治療結核病，可改善癥狀，促進痰菌陰轉、病灶吸收，無明顯的毒副反應。保爾佳（polyerga，PLG）是從動物脾臟中提取的低分子活性肽類物質，能激活免疫系統，促使IL-2、IFN-γ釋放，增加T細胞活化并刺激細胞分裂抑制素增加，提高機體免疫力，可用于結核病的輔助治療。肺活素（PS）是肺細胞活性因子，可以促進肺巨噬細胞吞噬功能，促進IL-2、IL-1的產生，提高細胞免疫功能，促進結核病的治愈和好轉。GM-CSF促使造血細胞分化成粒細胞和巨噬細胞，可用于白細胞減少的結核病患者的輔助治療。關于使用高劑量的免疫球蛋白作為結核病的免疫治療，有兩種截然相反的結果報道。一種報道認為有利于痰菌陰轉并提高臨床治療效果，另一種報道則認為不利于痰菌陰轉并加重病理損害。
（二）非特異性免疫治療
1. 非分支桿菌菌苗治療：主要是非特異性增強吞噬細胞活性。
2.
中草藥免疫治療：主要是非特異性調整人體免疫功能，黃芪多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖等能促進IL-2、IL-3、IFN-γ等細胞因子的分泌，明顯地提高機體的細胞免疫和體液免疫功能。中草藥免疫治療的同時也包括對人體神經系統、體液系統、代謝狀態的調節。其中部分中藥對結核分支桿菌具有一定的抑菌效果。
3. 化學藥物免疫佐劑的應用：免疫佐劑在以體液免疫為主的疾病治療中取得了肯定的效果。也有少數報道免疫佐劑可增強結核病的治療效果。實際上，在以細胞免疫為主的疾病中，免疫佐劑的免疫增強效果不及其對炎癥反應的增強效果。
（三）疫苗治療
1.
卡介苗免疫治療：應注意免疫治療時機的選擇，單獨使用或過早使用可能加重病理性損傷，但在有效化療1個月后再與化療藥物同時使用是安全的。對Th1免疫途徑和細胞毒免疫途徑均有增強作用，尤其對細胞毒免疫途徑的增強作用明顯。可提高結核病臨床治療效果和細菌學治愈率，降低5年遠期復發率，降低耐多藥結核病發生率。
2. 其他分支桿菌免疫治療：包括恥垢分支桿菌菌苗、草分支桿菌制劑（商品名烏體林斯，utilin′s）等，均對增強Th1型免疫和提高結核病臨床效果有較好的作用。
3.
滅活菌苗或分支桿菌提取物疫苗治療：包括母牛分支桿菌菌苗（微卡菌苗）、卡介苗多糖核酸注射液（商品名斯奇康）等。促進單核-巨噬細胞系統增生，增強巨噬細胞吞噬與消化能力，提高機體巨噬細胞產生NO、H2O2的能力，顯著增強機體內T淋巴細胞和自然殺傷細胞功能，激活T細胞釋放各種淋巴因子，提高IL-2、IL-2受體的表達和IFN-γ的誘生水平，與化療聯用能使結核病患者體重增加，加快痰菌陰轉，病灶吸收及空洞縮小、閉合的速度，縮短短程化療療程，提高了聯合化療的療效。
4.
基因疫苗治療：DNA疫苗在細胞內表達的內源性抗原，不僅能誘導體液免疫和Th1型細胞免疫應答，還能誘導特異性細胞毒淋巴細胞應答，這對于巨噬細胞內寄生的分支桿菌疾病更有意義。DNA疫苗免疫后可能產生兩種不同的免疫激活，一方面可能誘導免疫保護，另一方面可能誘導免疫損害。自1999年Lowrie等首次在《Nature》上報道應用DNA疫苗治療小鼠結核病的研究結果以來，已發現多種結核分支桿菌DNA疫苗具有較好的輔助治療效果，如hsp65、hsp70、Ag85A、Ag85B和MPT64
DNA疫苗等均可誘導產生高水平的IFN-γ和低水平的IL-4，免疫小鼠肺、脾菌落計數顯著低于對照組。在常規化療殺死了大部分結核分支桿菌后，DNA疫苗能夠使體內殘余的菌數顯著減少。此外，Ag85A
DNA疫苗可使小鼠對Ag85A蛋白的IFN-γ反應增高，可有效地預防結核分支桿菌的再激活。證明結核桿菌DNA疫苗與常規化療相結合不僅可提高機體免疫力，并可有效抑制結核桿菌的再激活，提高化療效果，縮短療程，從而為結核病尤其是耐藥結核病的治療開辟新途徑。雖然DNA疫苗在體內表達的微量抗原蛋白能夠激發個體的免疫反應，但很多情況下其強度仍弱于活疫苗，一方面是由于疫苗DNA的轉化效率有限，同時也因為DNA疫苗在宿主體內不能像活疫苗那樣自我復制。
（四）免疫重建
免疫重建是一個通過自體干細胞移植技術將自身可塑性免疫原始細胞輸入體內，補充免疫細胞，恢復或增強患者細胞免疫功能的免疫治療方法。已有研究表明，在難治性、耐藥性結核病化療中聯合應用干細胞治療，可改善臨床癥狀，使痰菌陰轉，病灶吸收，空洞閉合，可能是一種有效的肺結核病的治療新方法。
還有一些其他的免疫治療方法，在此不一一贅述。
三、不同免疫治療途徑和方法的臨床研究實際效果需要進一步的客觀評價
結核病免疫治療研究報道較多，所報道的免疫制劑種類也較多，大多報道有增強抗結核保護性免疫力和提高結核病臨床治療效果的作用。但這些研究設計的合理性差別較大，使用的考核指標相差較大，特別是使用某些細胞因子如IFN-γ作為考核指標，其意義的不確定性也較大。雖然各類結核病免疫治療方法的研究報道很多，但這些研究大多局限于短期療效考核，有2年以上療效考核的報道極少，有5年以上療效考核的報道就更少；多中心研究少，現有多中心研究的療效考核也只是短期的療效考核。所以，以上研究大多數不能說明其對結核病的根治效果，不能說明其防止結核病遠期復發的確切效果。需要有多中心、長療程的研究報道進一步闡明以上研究的確實結果。
四、建議
開展結核病免疫治療研究既是時代的需要，也是社會發展的需要。總結過去，今后的研究工作要注意以下方面。
1.
需要尋求既增強Th1型免疫力又增強細胞毒途徑免疫力的免疫治療劑：綜上所述，結核病細胞免疫學中有抗原呈遞細胞和靶抗原呈遞細胞兩種抗原呈遞途徑，并且兩者之間不能互相替代。雖然免疫學調節環節錯綜復雜，但免疫效應終點環節簡單明確。Th1免疫途徑和細胞毒免疫途徑互相補充、互相影響，但卻不能互相替代。Th1型免疫途徑終點環節是增強吞噬細胞吞噬和殺滅結核分支桿菌的作用，這是抵抗結核免疫的重要方面，但卻不具有清除靶細胞和持留菌的能力；細胞毒免疫途徑終點環節是促進靶細胞凋亡、壞死或通過穿孔素-顆粒溶素途徑殺滅靶細胞內外結核分支桿菌，有清除靶細胞和持留菌的能力，但也不能替代吞噬細胞吞噬和殺滅結核分支桿菌的功能。所以，我們需要尋求滿足兩方面要求的免疫治療劑。
2.
需要進一步選擇適合于免疫治療效果考核的細胞因子：細胞因子眾多，但就其免疫調節效果，大多是既增強免疫保護反應同時也增強炎癥反應或病理損傷，或是既抑制炎癥反應或病理損傷同時也抑制免疫保護反應。只增強特異性的抗結核保護性免疫反應而不加強非特異性炎癥反應的調節性細胞因子確實還沒有找到。盡管許多研究報道將Th1型細胞因子的免疫調節作用闡述得淋漓盡致，但當把這些細胞因子用于結核病的免疫治療時卻不能忽視其“雙刃劍”的效果。目前還發現顆粒溶素能夠直接殺滅結核分支桿菌；穿孔素-顆粒溶素途徑能直接殺滅靶細胞內的結核分支桿菌，有可能減少靶細胞壞死和減少組織病理性損傷。鑒于3條細胞毒途徑均有穿孔素的參與，應當考慮將穿孔素作為免疫治療效果考核參數的可能性。
3.
結核分支桿菌致病原和免疫原都是復雜的：其涉及的基因決定簇不是1個而是多個甚至很多個，人們對這方面的認識仍然非常貧乏，認清這些致病原和免疫原，是研究出更好的免疫治療劑的基礎。既增強抗結核保護性免疫又不增強非特異性炎癥反應或不增強病理性損傷的基因疫苗的研究還有很長的路要走。在已經問世的抗結核病疫苗中，還沒有哪一種疫苗能達到卡介苗同樣效果，更不用說超過卡介苗。因此，在比卡介苗更好的疫苗問世之前，在開展新疫苗研究同時，不要忘了充分應用好卡介苗。
4.
正確認識免疫治療的副反應：活菌苗、滅活菌苗、細菌代謝產物、各類細胞因子對于接受免疫治療的患者來說都是異體蛋白，從理論上說，任何異體蛋白的使用都有發生變態反應的可能性，而且分子量越大發生變態反應的可能性越大，種屬差異越大發生變態反應的可能性也越大。要找到沒有不良反應的抗結核疫苗幾乎是不可能的，尋找不良反應小的疫苗是我們的努力方向。關于卡介苗的免疫效果和不良反應的評價，國內外不同學者的報道相差很大，國內尚缺乏大樣本調查獲得的確切數據，把國外數據當作國內現象、把甲地結果當作乙地結果、把個人遇上的少數現象當作普遍現象都是不科學的。開展國內卡介苗免疫效果和不良反應調查是必要的，正確評價卡介苗對于尋找新疫苗也是必要的。
5.
應當重視免疫治療的時機選擇：國內卡介苗通過對結核病免疫治療的研究提出了免疫治療時機選擇的重要性，同一種疫苗在不同的時機使用，有可能產生完全相反的結果，一種是誘導抗結核保護性免疫，而另一種則可能是加重病理性損傷。現有任何抗結核疫苗的使用都可能存在這一“雙刃劍”問題。選擇時機，就是避開疾病變態反應的高峰期，選擇可能增強保護性免疫的誘導期進行免疫治療，以期達到盡可能減弱炎癥損傷反應同時盡可能增強保護性免疫反應的效果，這一點非常重要，務必引起學術界和臨床醫生的重視。
6. 免疫治療與化療聯合應用的必要性：結核病化療和免疫治療不能互相替代，至少在目前還沒有發現兩種方法之間可以互相替代。