重磅級文章聚焦腫瘤抑制子p53研究新成果！

　　本文中，小編整理了多篇研究成果，共同聚焦科學家們在腫瘤抑制因子p53研究中取得的新成果，分享給大家！

圖片來源：NIH

　　【1】Cell Rep：揭示p53突變在癌癥中的新模式和新功能

　　doi：10.1016/j.celrep.2019.07.001

　　TP53是研究最廣泛的癌癥基因之一，以其抑癌作用而聞名。它能感知細胞的壓力或損傷，并相應地阻止細胞分裂或引發細胞死亡，從而阻止受損細胞的繁殖。該基因的突變消除了一個關鍵的細胞故障安全機制，是導致癌癥的一個步驟。貝勒醫學院的研究人員對TP53突變進行了最全面的研究，以更好地理解導致這一重要基因失活的過程。相關研究結果發表在Cell Reports雜志上，研究者揭示了基因如何發生突變，以及這些突變如何有助于預測臨床前景。

　　文章中，研究人員研究了10225名患者、包含32個不同的癌癥的樣本的癌癥基因組圖譜，并將他們與另一含80000突變的數據庫中的數據作對比。通過對這個大數據樣本的分析，他們對TP53基因突變如何影響癌癥有了更深入的了解。

　　【2】Nature：p53缺失通過引發全身炎癥導致乳腺癌轉移

　　doi：10.1038/s41586-019-1450-6

　　癌癥相關的全身炎癥與癌癥患者較差的預后密切相關。對于大多數人類上皮性腫瘤類型，高的系統中性粒細胞與淋巴細胞的比率與較差的總體存活率有關，實驗研究表明，中性粒細胞與轉移之間存在因果關系。然而，到目前為止研究人員尚不清楚決定腫瘤患者系統性中性粒細胞炎癥的異質性的腫瘤細胞內在機制。為此，來自荷蘭癌癥研究院等單位的研究人員使用16種不同的乳腺癌基因工程小鼠模型，揭示了癌細胞固有的p53作為促轉移中性粒細胞關鍵調控因子的作用。

　　研究人員發現從機理上講，癌癥細胞p53缺失會誘導WNT配體分泌，后者會刺激腫瘤相關巨噬細胞產生IL-1β，從而促使系統性炎癥。利用藥理和遺傳學手段抑制p53缺失的癌細胞分泌WNT可以逆轉巨噬細胞生產IL-1β，并抑制隨后的中性粒細胞炎癥，從而減少轉移的形成。

　　【3】Cell Rep：新發現！抑癌明星基因p53或能保護雌性個體抵御脊柱裂等出生缺陷

　　doi：10.1016/j.celrep.2019.03.048

　　近日，一項刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報告中，來自澳大利亞沃爾特和伊麗莎-霍爾醫學研究所等機構的科學家們通過研究發現，著名的腫瘤抑制基因p53或許對于雌性胚胎的神經管發育至關重要，這項研究非常重要，因為神經管的健康發育對于機體大腦和脊髓的正常形成都是非常必需的。

　　文章中，研究者解釋了p53是如何參與到對雌性胚胎非常特殊的分子過程中，該過程為X染色體的失活過程（X chromosome inactivation），相關研究發現或能幫助闡明為何雌性在出生時更易比雄性患上神經管出生缺陷，比如脊柱裂等。研究者指出，能保護機體抵御癌癥的明星基因p53或在健康神經管的發育中扮演著關鍵角色，文章中，研究者揭示了p53如何影響促進雌性胚胎健康神經管細胞產生的關鍵基因的功能。

　　【4】Nat Cell Biol：科學家鑒別出抑癌基因p53的新角色

　　doi：10.1038/s41556-019-0297-2

　　長期以來，科學家們都知道蛋白p53，當其發生突變時就會成為許多不同類型癌癥發生的一個關鍵因素，然而當p53的功能完整時其能幫助機體有效抵御癌癥。日前，一項發表在國際雜志Nature Cell Biology上的研究報告中，來自威斯康星大學的科學家們通過研究發現了p53蛋白或許扮演著一個意想不到的角色，相關研究結果或為開發治療癌癥的新型藥物提供了新的思路。

　　研究者Anderson說道，p53就好像古羅馬的兩面神Janus一樣，其是很多癌癥中最為頻繁發生突變的一種基因，當其突變時就會將其角色從腫瘤抑制子轉化為癌基因，從而驅動大部分癌癥的發生。p53蛋白能夠充當基因組“護衛”的角色，其會開啟因紫外線輻射、化學物質等方式所引發的DNA損傷的修復過程，然而當該蛋白發生突變時，其就會失控，變得比未發生突變的同類蛋白更加穩定，并容易在細胞核中積累，最終引發癌癥。這項研究中，研究者發現了驅動突變p53蛋白穩定性的一種新型機制，即名為PIPK1-α的酶類和其脂質信使PIP2，其似乎與p53主要調節子的行為一樣。

　　【5】Nature：清華大學江鵬課題組揭示癌細胞通過p53調節氨代謝機制

　　doi：10.1038/s41586-019-0996-7

　　癌細胞表現出改變的和通常增加的代謝過程來滿足它們的較高的生物能量需求。在這些條件下，氨是伴隨著代謝加工的增加而產生的。然而，人們尚不清楚腫瘤細胞如何處理過量的氨以及氨的累積可能導致的結果。

　　在一項新的研究中，中國清華大學生命學院報道了作為人類腫瘤中最常發生突變的腫瘤抑制基因，p53通過抑制尿素循環來調節氨代謝。通過對基因CPS1、OTC和ARG1進行轉錄下調，p53在體外和體內抑制尿素生成（ureagenesis）和氨清除，從而抑制腫瘤生長。反過來，這些基因的下調通過MDM2介導的機制來激活p53，相關研究結果發表在Nature期刊上。研究者表示，氨的累積導致多胺生物合成限速酶ODC的mRNA翻譯顯著下降，從而抑制多胺的生物合成和細胞增殖。

圖片來源：Xu Lab,UC San Diego

　　【6】Cancer Cell：重大突破！抑癌基因p53竟會促進腫瘤生長！

　　doi：10.1016/j.ccell.2018.12.012

　　p53是一種廣為人知的人類抗癌蛋白，其被譽為人類基因組的守護者，野生型的p53版本（WTp53）廣泛存在于自然界中，近日，來自加利福尼亞大學的科學家們通過研究發現，在特定情況下WTp53或許會促進腫瘤發生，而不是會抑制腫瘤發生，相關研究結果刊登于國際雜志Cancer Cell上，這一研究發現解釋了一種既定的悖論，盡管p53在50%以上的人類癌癥中都處于突變狀態，但在特定的人類癌癥中卻不經常發生突變，比如肝癌。

　　這項研究中，研究人員發現，WTp53能通過增強癌癥代謝來刺激腫瘤生長，其中的關鍵是一種名為PUMA（p53正向凋亡調控因子）的蛋白質，其能在線粒體中發揮作用；在合適水平下，PUMA能干擾線粒體的正常功能，并促進氧化磷酸化過程轉換至糖酵解過程。研究者Xu教授說道，如今被廣泛接受的一種觀點是p53會抑制癌癥發生，但這項研究中我們卻發現，在某些癌癥中，p53卻會產生相反的效應，即促進癌癥發生。

　　【7】Genes Devel：深度闡明抑癌基因p53如何促進癌癥發生？

　　doi：10.1101/gad.314286.118

　　近日，一項刊登在國際雜志Genes & Development上的研究報告中，來自澳大利亞沃爾特與伊麗莎研究所的科學家們通過研究闡明了抑癌關鍵基因p53的突變誘發腫瘤發生的分子機制；研究者表示，在癌癥早期階段，突變的p53會攔截正常的p53蛋白，并且阻斷其扮演保護性的角色，因此，p53就無法激活機體自身抵御癌癥的天然防御性策略了，比如機體的DNA修復過程，從而就會增加個體患癌癥的風險。

　　由于能保護細胞免于癌癥，因此p53被認為是基因組的守護者，研究者Kelly說道，p53在抑制癌癥的多種途徑上扮演著關鍵的角色，比如修復DNA損傷或殺滅細胞等活動上；研究者在近乎一半的人類癌癥中都發現了p53的突變，但長期以來研究人員并不清楚這些改變如何干擾p53的功能。正常情況下細胞中有兩個拷貝的p53基因，在癌癥發生早期階段，一個拷貝的p53基因會通過突變經歷突然且永久的改變，而另外一個拷貝則會維持正常狀態，這就會導致細胞制造出攜帶突變和正常版本的p53蛋白。研究者表示，突變的p53蛋白能結合并且阻斷正常的p53蛋白的功能，從而使其無法發揮諸如DNA修復等保護性的角色，這就會使得細胞更易于經歷遺傳改變，并加速腫瘤的發生。

　　【8】Nat Med：重磅！科學家解讀抗癌基因p53的神奇奧秘！

　　doi：10.1038/s41591-018-0043-5

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Medicine上的研究報告中，來自澳大利亞沃爾特與伊麗莎研究所（Walter and Eliza Hall Institute）的科學家們通過研究發現，在人類機體正常DNA修復過程中正常發揮功能的一類特殊基因對于p53的功能或許非常重要，相關研究結果或能幫助研究人員更好地鑒別出特定類型癌癥發病風險較高的患者，同時也有望幫助開發出治療癌癥更加安全、高效的療法。

　　這項研究中，研究人員首次檢測了p53如何抑制癌癥的生長；研究者Janic說道，這是一項令人興奮、史無前例的發現，我們發現，DNA修復基因MLH1和額外的DNA修復基因對于p53抑制B細胞淋巴瘤的發生至關重要；MLH1是p53用來抵御癌癥的強大武器，其能幫助臨床醫生對患者進行早期診斷，并且開發出更加安全和有針對性的療法。比如，如果患者有攜帶突變的淋巴瘤（即DNA修復機制功能缺失），醫生就能有效避免使用特定的DNA損傷療法，比如化療等，因為這些療法或許會讓癌癥更加惡化。

　　【9】Cell Death Differ：p53突變增強乳腺癌進展 環狀RNA成克星

　　doi：10.1038/s41418-018-0115-6

　　許多類型的癌癥中都存在TP53基因的突變，產生TP53突變的蛋白。突變的p53蛋白失去野生型p53的活性，獲得了新功能促進惡性腫瘤進展。在缺少野生型p53活性的細胞中，不同的p53突變會獲得新功能為細胞帶來不同的特性。直接靶向突變p53所產生的不良結果實現對癌細胞生存的抑制是非常困難的。

　　最近來自加拿大的研究人員利用突變p53無法結合H2AX這一事實找到了一個變通方法，基于此開發了一個新方法抑制突變p53獲得的新功能。研究表明環狀RNA circ-Ccnb1能夠抑制三個p53突變的功能。

　　【10】Nat Commun：突破！科學家闡明如何有效釋放p53的抗癌潛力？

　　doi：10.1038/s41467-017-02097-9

　　腫瘤蛋白p53是癌細胞命運的重要決定因素之一，其能決定在應對壓力時細胞是否會分裂或死亡；近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自羅茲韋爾公園癌癥研究所的研究人員通過研究發現了細胞調節重要多功能腫瘤抑制子的新型分子機制，這或為后期癌癥研究和療法的開發提供了新的思路和基礎。

　　p53能被多種形式的細胞壓力所次級，比如暴露于輻射和致癌物中等，研究者表示，在細胞核和細胞質所有的p53中，有超過一半的p53都會被蛋白酶D（PEPD）約束和抑制；在正常狀況下，PEPD對p53的抑制對于細胞存活非常必要，但在癌細胞中，PEPD對于腫瘤的生長卻至關重要，因此PEPD和p53之間形成的復雜關系或許對于細胞存活很重要。