長崎大學準教授北里海雄談癌癥免疫治療

　　自2013年美國《科學》雜志將癌癥免疫治療評為年度科學重大突破之首以來，這種療法已成為生物醫學領域最熱門、最振奮人心的顛覆性技術之一。

北里海雄準教授在做測試實驗

　　之所以說它是一次革命性的突破，是因為相對傳統化療及靶向治療，其本質區別是針對免疫細胞，而不是癌細胞。這類新型療法通過激活或改造人體免疫系統抗腫瘤的免疫力，使之成為攻擊癌細胞的武器。

　　國立大學法人長崎大學醫齒藥學綜合研究科的北里海雄準教授，是研究微生物學、免疫學、基因治療及抗病毒、抗癌藥物開發和藥理方面的專家，曾參與日本基因治療的國家工程項目，成功開發出日本首個基因治療用病毒載體。該載體技術已經獲得世界主要國家的ZL授權，正在日本實施臨床試驗研究。此外還從事腸道菌群及其產物對癌癥免疫反應和調控的分子機制方面的研究。日前，北里海雄接受了科技日報記者的采訪，全面介紹了癌癥免疫療法的進展情況。

　　破解癌細胞的免疫逃逸機制

　　北里介紹說，癌癥治療三大傳統的療法是手術、放療和化療，免疫療法是近年備受矚目的“第四種療法”。癌癥免疫療法是幾種免疫治療手段的統稱，每種療法有不同的治療原理及藥劑。目前最熱門的兩種療法包括，免疫檢查點抑制劑療法和嵌合抗原受體T細胞免疫療法（簡稱CAR-T療法）。

　　腫瘤是人體的正常細胞基因突變后，增殖失去控制增生而成。癌癥也稱“惡性腫瘤”，常伴有癌細胞的“轉移”。在人體免疫系統中，T淋巴細胞（簡稱T細胞）是保衛健康的重要“衛士”，具有識別“敵”“我”的能力，也是抗腫瘤的“主力軍”。當T細胞識別出基因突變的癌細胞后，就會對其發起攻擊。然而，癌細胞有一種非常重要的自我保護機制——免疫逃逸，即給自己戴上“面具”，躲過T細胞的識別及攻擊。

　　北里告訴科技日報記者，近年來，癌癥免疫療法取得了“飛躍式的進步”，主要取決于科學家破解了癌細胞的免疫逃逸機制。PD-L1蛋白就是癌細胞表面的重要“面具”之一。PD-1是T細胞表面存在的與PD-L1結合的盟友蛋白，PD-1蛋白對T細胞有“剎車”功能，當癌細胞表面的PD-L1與T細胞表面的PD-1結合，會使癌細胞免受T細胞的攻擊。另外，CTLA-4也是T細胞表面的一種蛋白，是免疫系統用來抑制自我免疫反應的重要因子。

　　所謂免疫檢查點，就是通過這些蛋白的相互作用，來決定T細胞是攻擊還是無視或寬容的重要機制，免疫檢查點抑制劑是指針對PD-1、PD-L1及CTLA-4的單克隆抗體藥物，這些藥物是通過阻斷PD-1與PD-L1的結合，或妨礙CTLA-4的免疫抑制活性，解除癌細胞的免疫逃逸，使T細胞可以更有效地攻擊、殺死癌細胞。

　　2017年，美國食品藥品監督管理局（FDA）已經批準了免疫檢查點抑制劑的單抗藥物對十多種癌癥的治療，這些免疫檢查點抑制劑可以跟其他傳統的化療藥物聯合使用，大大提高了癌癥患者的生存期及治愈率，是目前炙手可熱的廣譜抗癌藥物。

　　給T細胞裝上識別癌細胞的“導航儀”

　　另外一種備受矚目的癌癥免疫療法是CAR-T療法。2017年FDA已經批準了兩款CAR-T療法上市，用于治療復發性或難治性非霍奇金淋巴瘤。CAR-T療法是對患者的T淋巴細胞進行基因工程改造，給T細胞安裝一個能專門識別癌細胞的“導航儀”，使T細胞對癌細胞具有高度識別及攻擊能力。然后，把這些經特殊改造的T細胞在體外安全擴增到一定數量后，回輸到患者血液里。這些改造過的人工T細胞就會將識別出的癌細胞“趕盡殺絕”，使癌癥得以緩解或治愈。

　　CAR-T療法也屬于基因細胞治療的范疇，目前這種療法的對象主要是B細胞系列的白血病。對那些用其他傳統治療已經“無計可施”的白血病患者，CAR-T療法的緩解或治愈率超過50%，甚至高達90%。其卓越的成績為最終治愈癌癥帶來了希望。

　　有望撐起癌癥治療“半邊天”

　　北里說，癌癥是個誘因復雜的系統性疾病，人體免疫系統也是個復雜的系統。盡管癌癥免疫療法已經取得可喜的成績，但尚有許多需要完善之處。從目前各種癌癥療法的臨床結果比較看，比起其他的療法，以上介紹的兩種癌癥免疫療法應該屬于“成績”十分優秀之列。

　　但北里也指出，目前這兩種療法都存在治療費用昂貴的問題。免疫檢查點療法需要做一系列基因檢查，符合條件者才可以期待有好的治療效果。CAR-T療法是個性化醫療，因為每個患者的遺傳背景不同，需要專人定制，除了B細胞白血病以外，目前此療法不適用于其他種類的癌癥。針對其他癌癥的CAR-T療法的研發正在路上，還有很多要攻克的難關。

　　隨著對癌癥的免疫反應及調控機制的深入了解，加上醫療技術的不斷進步，癌癥免疫療法有望撐起“半邊天”，成為治療癌癥的主要手段。不久的將來，癌癥或許不再是絕癥，而成為可治愈或可控的“慢性病”。