“聞”出來的腫瘤？浙大研究成果破解膠質瘤產生根源

　　腫瘤是如何產生的？一直是橫亙于科學工作者面前的一個難題。浙江大學首次通過清晰證據鏈，證明了嗅覺感知體驗和膠質瘤發生之間存在獨特的直接聯系。

　　這項成果于北京時間5月11日刊登在國際頂級期刊《自然》上，論文第一作者為浙江大學醫學院博士研究生陳鵬祥，通訊作者為浙江大學(下稱“浙大”)醫學院腦科學與腦醫學系、良渚實驗室研究員，浙大二院雙聘教授劉沖。

　　令人聞之色變的膠質瘤是最常見的惡性原發性顱內腫瘤，年發病率約為3-8人/10萬人，從發現疾病到死亡，患者中位生存期僅15個月。患者需要接受手術、放化療、免疫治療等多模式治療。目前認為，膠質瘤的病因由先天的遺傳高危因素和后天環境中的致癌因素相互作用導致。但是，尚未確定環境刺激究竟如何與疾病關聯。

　　在十數年的研究中，劉沖一直在思考，什么因素會誘發膠質瘤的產生？

　　“腫瘤細胞的成長，會與周圍的細胞交流、傳遞信息。而神經元是大腦的基本功能單位，通過神經放電方式來發揮功能。因此，我們聚焦于神經元活動，探究其是否會影響膠質瘤的產生。”劉沖介紹。

　　揭秘環境刺激與膠質瘤產生的關系，第一個挑戰是要構建能夠自發生成膠質瘤的實驗小鼠模型。因為自發而非移植產生腫瘤，才能真正反應出腫瘤在大腦中形成的過程。

　　面對這一挑戰，劉沖實驗室耗時數年，構建了模擬人類大腦中膠質瘤的產生過程的可靠動物模型。通過嚴謹的分析，團隊發現腫瘤主要自發產生于嗅球的突觸小球層，也就是嗅覺環路第一級神經元(嗅覺感受神經元)和第二級神經元(稱為僧帽/簇狀細胞)的信息交流區域。

　　“既然嗅覺腦區是膠質瘤的好發部位，那么，嗅覺環路的神經元活動是否會影響膠質瘤的發生？”這個突如其來的“腦洞大開”，成為整個研究的關鍵。劉沖團隊隨后對這個猜想進行了進一步驗證。

　　浙大研究團隊利用前沿的化學遺傳學干預手段，精確抑制小鼠嗅覺感受神經元活動。研究人員發現，抑制嗅覺感受神經元活動后，腫瘤體積顯著下降；而激活其活動后，腫瘤體積增加。結果證實，嗅覺環路神經元的興奮性活動是膠質瘤產生的根源。

　　為了驗證上述結論，浙大團隊進一步通過精準的物理阻斷方式，阻斷小鼠單側嗅覺輸入。直接封閉小鼠單側嗅覺輸入后，研究人員發現，封閉側大腦嗅球中腫瘤的體積縮小，充分證明了嗅覺刺激可以調控膠質瘤發生。

　　“該研究首次通過物理手段干預自發膠質瘤生成，也驗證了嗅覺神經環路在膠質瘤生成中的地位。”劉沖說。

　　明確了誘發膠質瘤產生的嗅覺神經環路，下一步要做的就是追根溯源，搞清楚背后的機制是什么？

　　劉沖團隊通過深入分析，篩選出生長因子IGF-1是潛在的重要效應因子，而嗅球中IGF-1主要表達在嗅覺環路第二級神經元僧帽/簇狀細胞中。基于上述發現，研究人員構建了一個全新的小鼠模型，可以同時模擬膠質瘤發生和去除僧帽/簇狀細胞特異性來源的IGF-1。結果顯示，敲除了僧帽/簇狀細胞中的IGF-1后，腫瘤體積顯著降低。隨后，團隊在此小鼠腫瘤模型上，同時激活嗅覺感受神經元和阻斷IGF-1信號通路，發現嗅覺激活導致的促瘤作用被完全消除。清晰證明，嗅覺活動主要是通過IGF-1信號通路調控膠質瘤的發生。

　　劉沖介紹，“在整個膠質瘤發生的環路中，嗅覺環路中的僧帽/簇狀細胞受到嗅覺刺激分泌出生長因子IGF-1，相當于電波發射塔發出了生長信號。而這個信號被腫瘤細胞上的生長因子受體接收，這就好像電波被天線接收，進而傳遞到腫瘤細胞內，啟動細胞惡變和增殖的程序。”

　　多年來，在與浙大二院神經外科長期合作的基礎上，劉沖實驗室一直關注神經系統腫瘤細胞起源、腫瘤演進機制和個性化治療策略的研發。最新成果的發表，從全新角度揭示外部感覺(嗅覺刺激)可以直接影響膠質瘤發生。

　　劉沖表示，這一成果為后續進一步探究不同感知覺刺激(例如視覺、聽覺、味覺、觸覺等)，甚至是情緒應激和異常神經功能相關疾病，是否也會影響腫瘤發生提供了無限思考空間。基于此研究的深入探索，可以幫助人們更好的理解腫瘤發生本質這一基本生物學問題，并為膠質瘤的預防、早期干預及治療提供新的方向。(完)