作為革蘭陰性細菌，內毒素起著致病作用。除此之外，該菌對消毒劑及抗生素有強烈的抵抗能力，這是漸增多的醫院感染的重要因素。其原因是它能很快獲得對抗生素，尤其是對β-內酰胺類抗生素的耐藥性，應引起臨床醫師的重視。
1.宿主防御功能減退
(1)局部防御屏障受損：燒傷、創傷、手術、某些介入性操作造成皮膚、黏膜的損傷，使陰溝腸桿菌易于透過人體屏障而入侵。
(2)免疫系統功能缺陷：先天性免疫系統發育障礙，或后天性受破壞(物理、化學、生物因素影響)，如放射治療、細胞毒性藥物、免疫抑制劑、損害免疫系統的病毒感染等均可造成機會感染。
2.為病原體侵襲提供了機會 各種手術、留置導尿管、靜脈穿刺導管、內鏡檢查、機械通氣等的應用使得陰溝腸桿菌有了入侵機體的通路，從而可能導致感染。
3.陰溝腸桿菌產生β-內酰胺酶 陰溝腸桿菌既可產生ESBIs，又可產生Amp C酶，導致其對多種抗生素高度耐藥，給臨床治療帶來困難。浙江省144株陰溝腸桿菌的藥敏檢測顯示對阿莫西林-克拉維酸、頭孢呋辛、氨曲南、頭孢噻肟、環丙沙星、哌拉西林-他唑巴坦和阿米卡星的敏感率均在55%以下，對頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢吡肟敏感率也只有60%左右，僅對亞胺培南的敏感率高達98.61%，其中高產Amp C酶菌株占24.31%，產ESBLs菌株占36.81%。
4.抗生素的廣泛應用
(1)廣譜抗菌藥物可抑制人體各部的正常菌群，造成菌群失調。
(2)對抗生素敏感的菌株被抑制，使耐藥菌株大量繁殖，容易造成醫院感染細菌的傳播和引起患者發病。近年來由于第三代頭孢菌素的廣泛使用，容易篩選出高產Amp C酶的陰溝腸桿菌，導致耐藥菌的流行。