本品一般耐受性良好，不良反應發生率較低，多為輕到中度可逆性反應。
1． 常見不良反應有：
（1） 胃腸道反應：腹瀉、惡心、腹痛、稀便、嘔吐等；
（2） 皮膚反應：皮疹、瘙癢等；
（3） 其它反應：如厭食、陰道炎、頭暈或呼吸困難等。
2． 臨床中還觀察到下列<1%的不良反應。
（1） 消化系統：消化不良、胃腸脹氣、粘膜炎、口腔念珠菌病、胃炎等；
（2） 神經系統：頭痛、嗜睡等；
（3） 過敏反應：支氣管痙攣等；
（4） 其它反應：味覺異常等。
3． 上市后口服制劑還觀察到以下不良反應，其與本品相關尚不清楚。
（1） 過敏反應：關節痛、血管神經性水腫、蕁麻疹、光過敏；
（2） 心血管系統：心律不齊、室性心動過速；
（3） 胃腸道：極少見的偽膜性腸炎、舌染色；
（4） 泌尿生殖系統：間質性腎炎、急性腎衰；
（5） 造血系統：血小板減少；
（6） 肝膽系統：曾有報道阿奇霉素引起肝炎和膽汁郁積性黃疸等，偶爾引起肝壞死和肝衰竭，但罕有致死者，因果關系尚未確定；
（7） 精神神經系統：攻擊性反應、神經質、焦慮不安、憂慮、頭痛、嗜睡、頭暈、眩暈、驚厥、多動；
（8） 皮膚/附屬組織：罕見的嚴重皮膚反應如多形性紅斑，Stevens-Johnson綜合征及毒性表皮溶解壞死等曾有報道；
（9） 感覺器官：有報道大環內酯類抗生素能損害患者的聽力。有些患者服用阿奇霉素后曾出現聽力損害包括聽力喪失、耳鳴和/或耳聾。據調查研究表明這種現象與患者持續大劑量使用本品有關，通過對這些患者的隨診，發現大多患者的聽力可恢復。罕有阿奇霉素引起味覺變化的報道。
4．實驗室檢查異常：血清ALT、AST、肌酐、LDH、膽紅素及堿性磷酸酶升高、白細胞、中性粒細胞及血小板計數減少。