陳賽娟院士、潘巍峻研究員CellResearch發表最新成果

　　來自中科院上海生科院/上海交通大學醫學院、上海交通大學醫學院瑞金醫院及哈佛醫學院等機構的研究人員證實，kri1l突變通過誘導PERK依賴性的過度自噬導致了最終的造血功能衰竭。這一研究發現發布在7月3日的《細胞研究》（Cell Research）雜志上。

　　中科院上海生科院/上海交通大學醫學院的潘巍峻(Weijun Pan)研究員、上海交通大學醫學院瑞金醫院的陳賽娟（Saijuan Chen）院士，及哈佛醫學院的Yi Zhou博士是這篇論文的共同通訊作者。

　　正常的核糖體生物合成對于細胞的生存、增殖及功能至關重要。在真核細胞中核糖核蛋白復合物——小亞基加工體(small subunit (SSU) processome)在18S rRNA成熟、小核糖體亞基組裝和隨后的核糖體生物合成中發揮著極其重要的作用。小亞基加工體是由前體rRNA(pre-rRNA)、小核仁RNAs和70多個不同的相關蛋白組成。

　　核糖體生物合成功能失常與包括Diamond–Blackfan貧血(DBA)、5q-綜合征（5q minus (del (5q?)) syndrome）、先天性角化不良（Dyskeratosis Congenita）和Bowen-Conradi綜合征等人類疾病有關。除攜帶了影響核糖體生物合成的遺傳突變之外，這些疾病還具有一些相同的臨床特征，被統稱為核糖體病變(ribosomopathies)。

　　自噬和凋亡是兩個重要的應激反應信號通路。自噬失調與許多的人類疾病，如神經退行性變、自身免疫及癌癥有關。多個上游信號傳導機制，包括mTOR信號通路、未折疊蛋白反應(UPR)、內質網應激和營養應激調控了自噬，Beclin1-VPS34復合體在自噬起始過程中發揮重要的作用。

　　自噬是保護造血干細胞（HSCs）免受應激損傷的一個關鍵機制。在小鼠中，條件性刪除HSCs中的自噬關鍵基因atg7會使得HSC喪失自我更新能力， HSPCs無法正常響應來自活性氧(ROS)的壓力而導致髓系異常增生。適當的自噬水平對于淋巴細胞存活及紅細胞成熟也至關重要。有研究發現，由于S6K誘導抑制了胰島素信號激活，一些核糖體病變患者的外周血細胞中自噬的水平升高。

　　在這篇新文章中研究人員報道稱，通過采用遺傳作圖、分子克隆等方法，及確定斑馬魚突變體cas002的特征，他們揭示出了在對造血干/祖細胞(HSPCs)的調控中核糖體功能失常與過度自噬之間的一種新聯系。cas002攜帶著一個kri1l基因隱性致死突變，kri1l負責編碼rRNA小亞基加工體的一個關鍵組件。他們證實，Kri1l是正常核糖體生物合成、HSPCs擴增及譜系分化的必要條件。通過活體成像和生物化學研究，他們發現缺失Kri1l可導致HSPCs中錯誤折疊蛋白累積，及過度的PERK激活依賴性的自噬。采用自噬抑制劑（3-MA和Baf A1）或PERK抑制劑(GSK2656157)處理，或是抑制beclin1或perk均可顯著恢復HSPC增殖及造血細胞分化。

　　作者們指出，這些研究結果有可能會促成一些有效的療法讓因核糖體障礙罹患貧血和骨髓衰竭的患者受益。