討論
一、ＥＳＳ病理診斷的歷史變遷
ＥＳＳ是來源于子宮內膜間質的惡性腫瘤，發病率較低，約占全部子宮惡性腫瘤的０．２％～１％，占子宮肉瘤的１０％～１５％，是第二常見的子宮肉瘤［１－２，４，６］。其診斷標準在過去的４０年中經歷了多次修訂。ＥＳＳ分類首先由Ｎｏｒｒｉｓ和Ｔａｙｌｏｒ于１９６６年提出［１］。最初是根據核分裂像和細胞異型性將ＥＳＳ分為ＬＧＥＳＳ和ＨＧＥＳＳ。隨后研究提示，核分裂像與預后無明顯相關性，２００３年ＷＨＯ分類中取消了ＨＧＥＳＳ分類，將ＥＳＳ分為ＬＧＥＳＳ和未分化內膜間質肉瘤（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｓａｒｃｏ－ｍａ，ＵＥＳ）。近幾年越來越多的研究發現，ＵＥＳ范圍太廣，故２０１４年ＷＨＯ根據ＥＳＳ的臨床病理特征結合最新的分子遺傳研究結果將ＥＳＳ分為四類：（１）子宮內膜間質結節（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｓｔｒｏｍａｌｎｏｄｕｌｅ，ＥＳＮ）；（２）ＬＧＥＳＳ；（３）ＨＧＥＳＳ；（４）ＵＵＳ［４］。
二、青年女性ＥＳＳ的臨床特點
ＥＳＳ多發于絕經前后婦女，平均發病年齡４３．８～４６．９歲，其中ＬＧＥＳＳ的平均發病年齡４２歲，ＨＧＥＳＳ較晚平均為５０歲［７］。我院２３年間收治的２９３例患者發病年齡１５～８１歲，平均年齡（４３．５±１２．２）歲，中位年齡４３歲。青年女性ＥＳＳ發病十分罕見，我院２５歲以下的ＥＳＳ患者僅占全部患者的７．５％，最小年齡１５歲，２０歲以下患者７例。ＥＳＳ的臨床癥狀不具有特異性［８］，８５．７％（１８／２１）表現為ＡＵＢ，其中絕大多數（１４／１８）表現為月經量過多、經期延長以及陰道不規則大量出血而導致貧血。其影像學特點雖然同樣不具有特異性，但９０％（１９／２１）的患者術前超聲或ＭＲＩ影像學可發現占位性異常。鑒于臨床表現和影像學均不特異，故術前診斷符合率低，本文２１例患者的術前診斷包括子宮肌瘤、宮腔占位、宮頸占位、子宮腺肌癥及ＡＵＢ等多種，均由手術病理方得確診。１２例ＬＧＥＳＳ患者中僅１例（８．３％）表現為宮頸腫物，其余均表現為粘膜下肌瘤、宮體肌瘤，通過宮腔鏡或經腹的子宮病灶切除手術確診；而ＨＧＥＳＳ和ＵＵＳ患者中近半數表現為宮頸腫物。這種病變部位的傾向性還需要大樣本量的研究進一步證實。由于青春期女性下丘腦－垂體－卵巢軸尚未成熟，是排卵障礙性ＡＵＢ（ＡＵＢ－Ｏ）的高發年齡；另一方面該年齡段患者多數無性生活或生育史，在缺乏特異性器質性病變的情況下，容易按照功能性病變采取內分泌治療而延誤診斷。５例患者在術前曾接受內分泌治療，與其他未接受內分泌治療的患者相比，年齡更小，從癥狀出現至確診所需時間更長，而重要的是各種藥物治療效果均欠佳。鑒于大多數ＥＳＳ患者具有占位性病變，即便對于年輕患者，也應本著先排除器質性病變的原則，及時獲取病理診斷證據；而對于無占位性病變，疑似ＡＵＢ－Ｏ患者，如果藥物治療效果不佳，也是提示器質性病變的重要警示線索，強調進一步影像學檢查，必要時宮腔鏡檢查。盆腔核磁共振檢查對于子宮病變的分辨率優于超聲，在診斷困難的ＡＵＢ患者中值得推廣采用。
三、青年女性ＥＳＳ患者的治療
目前的ＥＳＳ治療原則是以手術為主，輔以化療、放療和內分泌治療（如激素、芳香化酶抑制劑等）的綜合個體化策略［４］。由于ＥＳＳ是激素依賴性腫瘤，推薦行全子宮、雙附件切除，但能否選擇性保留卵巢及保留生育功能一直是爭論的熱點。對于青年女性，絕大多數未完成生育，保留卵巢功能和生育功能的需求更為強烈。
１．青年女性ＥＳＳ患者生育功能的保留：由于ＥＳＳ本身為罕見病，青年患者更為少見，所以保留生育功能的治療研究十分有限，且多數是針對惡性程度相對較低的ＬＧＥＳＳ，對于ＨＧＥＳＳ患者保留生育功能的研究更少有，多數都是個案報告。現有的研究指出，與其他類型的子宮肉瘤相比，ＬＧＥＳＳ的生物學行為具有惰性，預后良好。Ⅰ～Ⅱ期患者具有高達９０％的５年生存率，晚期病例的５年生存率也達５０％，且Ｉ期患者１０年生存率也高達８９％。所以，一些研究嘗試保留年輕ＥＳＳ患者的生育功能。Ｃｈｏｉ等［９］總結了１２例１６～３６歲的ＥＳＳ患者嘗試保留生育功能的研究結果，患者接受了開腹肌瘤剔除、宮頸肌瘤或息肉切除以及宮腔鏡病灶切除手術以保留生育功能。術后５人次妊娠，４例（２例ＨＧＥＳＳ、２例ＬＧＥＳＳ）于孕３２～３９周活產分娩；３例（２例ＬＧＥＳＳ、１例ＨＧＥＳＳ）于術后１６～６６個月復發，其中１例ＬＧＥＳＳ患者術后１２０個月死亡，其余２例隨診２４～３２個月帶瘤生存。另一項研究總結了接受保留生育功能手術的４０例ＬＧＥＳＳ患者的臨床資料，術后２１例妊娠（５２．５％）、１８例活產分娩（４５％），半數（１９／４０）復發；但是妊娠并不增加疾病的復發，也不影響預后［１０］。由此可見，對于ＥＳＳ患者，特別是早期ＬＧＥＳＳ患者，單純病灶切除的保留生育功能手術后，可以使近半數的患者成功妊娠，而即便是早期病例，也有較高復發率，但是不影響生存率［１１］。然而，本研究隨訪的８例接受保留生育功能手術的患者中僅１例ＬＧＥＳＳ患者在二次復發術后得以妊娠并足月陰道分娩，總體妊娠率較低，可能是與本研究涉及的患者年齡過小（５例小于２０歲）近期無生育計劃有關。另外本研究發現保留生育手術（保留子宮卵巢）與不保留子宮而單純保留卵巢的患者復發率分別為６２．５％（５／８）和８５．７％（６／７），無統計學差異（Ｐ＞０．０５），似乎保留子宮并不進一步增加復發率。ＥＳＳ的激素依賴性與保留卵巢密切相關，與根治性手術患者相比，保留卵巢（含子宮）顯著增加復發率，而復發的病例通常在補充切除卵巢后病情就趨于穩定。保留生育功能的手術方式對于年輕的有生育要求的患者固然可行，但應提早告知患者及家屬面臨復發并接受多重手術和治療的可能性，并結合復發的部位和時間間隔綜合考慮治療策略，短期內（半年內）、廣泛復發的患者似乎還是應該盡早行切除卵巢的根治性手術。即便可以嘗試保留生育功能者，局部病灶應切凈，且試孕時間不宜過長。對于短期內沒有生育計劃的患者，可以嘗試放置宮內左炔諾孕酮緩釋系統（曼月樂）進行輔助維持治療。
２．青年女性ＥＳＳ患者卵巢功能的保留：目前對于青年患者保留卵巢同樣存在爭議。由于ＥＳＳ的激素依賴性，腫瘤可高表達雌激素和孕激素受體，“２０１６ＮＣＣＮ子宮腫瘤臨床實踐指南”不建議ＥＳＳ患者保留卵巢。與生育功能保留類似，這種研究也十分有限。Ｂｅｒｃｈｕｃｋ等［１２］針對ＬＧＥＳＳ的研究指出保留卵巢與否的復發率分別為１００％（６／６）和４３％（６／１３）；另一項研究得出了相同的結論，指出不保留卵巢的復發率為２０．５％，遠低于保留卵巢的復發率（１００％）［１３］，所以建議將附件切除作為治療方案［１２－１３］。本院前期發表的對于ＥＳＳ的研究特別指出，對于ＬＧＥＳＳ患者，由于其腫瘤通常高表達雌、孕激素受體，所以切除卵巢更為重要和必要，卵巢去留影響無瘤生存期，但是不影響預后［１４］。本組低齡病例中，同樣發現保留至少一側卵巢的１５例患者中１１例復發，復發率７８．６％，根治性手術切凈的患者無一復發，具有統計學差異（Ｐ＝０．０１８）。９例復發的ＬＧＥＳＳ患者中，５例繼續保留卵巢者中３例（６０％）后期多次復發，其中１例患者出現肺、腰大肌、盆腔等多處轉移，無手術機會，化療及內分泌治療后獲得緩解，停藥半年后原部位再次復發，目前繼續原方案內分泌治療，疾病穩定；另２例ＬＧＥＳＳ患者初次復發局限在子宮或盆腔，仍嘗試保留生育的手術，短期內即出現子宮外的２次復發，隨即接受了切除卵巢的根治性手術，最終獲得了疾病的完全緩解；而另４例初次復發后即接受了切除卵巢的根治性手術的ＬＧＥＳＳ患者，即便出現子宮外盆腔轉移甚至肺轉移，隨診至今獲得了疾病的完全緩解，無一再次復發。盡管本研究的小樣本顯示的結果無統計學意義，但已顯示明顯的警示：保留卵巢增加復發的風險，而切除卵巢有利于疾病緩解。
三、青年女性ＥＳＳ患者預后
２１例患者除２例ＨＧＥＳＳ患者疾病進展迅速失訪外，其余１９例長期隨診。８例平均隨訪５２個月無復發，１１例復發患者的復發平均時間３１個月，復發率５７．９％，僅１例ＨＧＥＳＳ患者在術后３１個月死亡。１２例ＬＧＥＳＳ患者的復發率高達７５％（９／１２），高于ＨＧＥＳＳ（１６．７％），可能是由于ＬＧＥＳＳ患者在初次治療時，更多地（１０／１２）選擇了保留卵巢的保守性手術，而ＨＧＥＳＳ患者則考慮到疾病的惡性程度高，４０％的患者切除卵巢行根治性手術。ＬＧＥＳＳ不僅復發率高，同時具有晚期復發特點，平均復發間隔約４～５年，也有十幾甚至二十年后出現復發者［１１，１５］。本研究中９例ＬＧＥＳＳ患者的平均復發時間３２個月，最長術后９１個月復發。同時，ＬＧＥＳＳ最常見的轉移是子宮局部和盆腔臨近器官，其次可出現肺、腹腔等遠處轉移。但即便出現遠處轉移，經過根治性手術、內分泌治療、放療等綜合治療后仍可獲得滿意的療效，預后良好，可以長期存活。最終９例復發ＬＧＥＳＳ患者無一例死亡，７例完全緩解，２例病情穩定。而相應的ＨＧＥＳＳ則不同，７例ＨＧＥＳＳ患者中，一例在術后５個月即出現復發，雖經根治性手術及化療，疾病仍無法控制而最終死亡；２例盡管行根治性手術及化療疾病仍然進展，隨后失訪；僅５７．１％患者完全緩解，整體預后欠佳。
總之，青年女性發生ＥＳＳ的情況臨床罕見，ＡＵＢ為其突出表現，但絕大多數都有占位性病變，且對內分泌藥物治療反應不佳；影像學評估缺乏特異性；即便對于沒有性生活的年輕患者也應積極進行手術病理評估，以求早期診斷，規范治療。ＥＳＳ可嘗試保留生育功能的治療，具有復發率高且復發部位不限于子宮局部等特點，但生存預后尚可，需要長期隨診；保留卵巢明確增加復發風險，復發后切除卵巢則明顯有利于疾病緩解。
參考文獻略。