1、傳統的NSAIDs對腎臟的影響 NSAIDs對腎的多種效應與其抑制環氧化酶(cyclooxygenase，COX)、阻斷腎內前列腺素(prostaglandins，PG)合成有關。PG是花生四烯酸的衍生物后者是一種由膜磷脂乙酰化產生的二十碳四烯酸。腎臟所產生的PG的種類是多種多樣的，主要種類包括前列環素(prostacyclinPGI2)、血栓素(thromboxaneTXA2)及PGE2PG在某處合成之后即在原處發揮其生理學效應PGE2和PGF2起初是由腎間質細胞合成，而PGI2則由皮質動脈和腎小球合成PGE2和TXA2也可由腎皮質腎小球合成。
2、PG對腎臟血流動力學的影響 可以包括以下幾方面：
(1)在體液容量正常的情況下PG的合成率是非常低的，因此很難證實PG在腎功能維持中有何作用
(2)當PG合成受刺激增加時通常此時系統循環已失平衡此時PG通常擔當中和或緩沖作用，以拮抗導致其合成的因素對腎臟的影響例如，血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素(皆導致血管收縮)是PGI2和PGE2合成的潛在刺激因子，而PGI2和PGE2是腎血管舒張物質，它們可以減輕血管緊張素Ⅱ所引起的血管收縮效應腎臟血管收縮劑和舒張劑之間的這種相互作用是動態存在的PG的釋放(特別是前列環素和PGE2)在基礎腎小球疾病、腎功能不全、高鈣血癥和血管收縮劑如血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素作用時釋放增加。此外，其在有效血容量不足，例如心衰肝硬化和經胃腸道或腎臟的鹽和水的丟失所致的容量耗竭時釋放增加。上述條件下血管擴張劑PG可以通過降低腎小球前的血管緊張性而保護腎血流維持腎小球濾過率(glomerularfiltrationrate，GFR)這在有效血容量不足時十分重要。而當使用NSAIDs時，補償的血管舒張作用被阻斷血管收縮作用占主導地位導致了腎血流下降和腎功能不全而在腎小球性疾病中當腎小球毛細血管通透性顯著下降時PG的產生增加可維持GFR
PG同樣可以直接或間接影響鈉的排泄許多研究均顯示PG有利鈉尿效應，NSAIDs則可以通過其對腎血管舒縮緊張性的調節作用部分減弱，某些利尿劑的利尿鈉效應PG同樣削弱腎臟最大程度濃縮尿液的能力抗利尿效應由加壓素和PGE2對集合管上皮細胞的拮抗作用來調節而應用NSAIDs可能會損害腎臟的水排泄，從而導致水潴留和低鈉血癥PGE2和PGI2可能通過增加球旁細胞的cAMP而發揮拮抗腎素的的作用。此外PG可能對維持控制腎素釋放的動脈壓力感受器和致密斑的正常功能有重要作用臨床應用NSAIDs導致的低腎素、低醛固酮血癥狀態可以導致鉀潴留和高鉀血癥。因此，PG在腎臟血液循環中擔任十分重要角色包括腎血管舒張，腎素分泌及鈉水排泄以非甾體抗炎藥強有力地阻斷PG合成將引起血管緊張性增高抗尿鈉排泄效應抗腎素效應，以及抗利尿效應。
急性間質性腎炎和腎病綜合征最常見發生于非諾洛芬(fenoprofen)但也可以出現于其他的NSAIDs發生機制并不清楚對NSAIDs的遲發性過敏反應看來是一個比較合理的假設。但是為何沒有腎小球損害卻可以引起腎病綜合征卻不清楚另一個可能的原因是COX途徑被NSAIDs抑制，導致花生四烯酸的代謝物分流至脂氧化酶旁路并產生白三烯后者可以調節炎癥并增加血管通透性趨化T淋巴細胞和嗜酸性粒細胞，活化T細胞，使之釋放毒性淋巴因子，而引起微小病變所致的腎病綜合征
長期服用NSAIDs可以引起泌尿系腫瘤原因尚不清楚。有人認為腎內N-羥基化非那西丁代謝產物的積聚具有潛在的烷化作用，導致惡性腫瘤的發生。由于尿液的濃縮這些代謝產物在腎臟髓質輸尿管膀胱達到最高濃度可能是這些部位發生腫瘤的原因
止痛藥腎病的患者為何更容易發生動脈粥樣硬化性血管疾病的機制尚不清楚
3.特異性COX-2抑制劑對腎臟的影響
近年的研究發現COX有兩種同工酶即COX-1和COX-2。為了特異地阻斷病理條件下PG的合成減少嚴重的胃腸道副反應已研制出特異性COX-2抑制劑既往研究認為腎內生理性PG的產生主要是由COX-1同工酶調節；然而新的研究結果顯示COX-1和COX-2均參與腎內PG的合成COX-1主要表達于腎臟的血管，腎小球系膜細胞皮質和髓質的集合管部分盡管COX-2的表達較COX-1的少些，但其表達位在對于維持腎功能來說十分重要的部位例如嚙齒類動物的COX-2主要表達于致密斑和皮質升支粗段和髓質間質細胞，表明其在腎血管緊張性調節和腎素的釋放、調節小管吸收和調節髓質血流方面擔當重要角色人的腎臟皮質中COX-2在致密斑有低水平的表達主要表達于腎小球內的足細胞因此COX-2的作用可能也包括通過足細胞的收縮調節腎小球的血流動力學改變。 尚不清楚這些來自動物模型的數據是否可以適用于人在鈉吸收減少、容量耗竭腎動脈狹窄活動性狼瘡性腎炎、部分腎切除和使用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑治療等情況下腎皮質COX-2、而不是COX-1的表達上調。此外，COX-2在腎臟的表達隨體內鈉的衰竭而減少隨高鈉飲食而增加
COX-2在腎臟的表達表明這一同工酶在廣泛的生理和病理條件下對維持體內水和電解質平衡有重要作用與之相反由于主要表達于血管內皮COX-1主要對腎臟血流動力學調節有重要作用應注意的是，在正常的生理條件下，2種COX同工酶的功能是互相交叉重疊的；如前所述在某些腎功能更為依賴PG的生理條件下COX-2在腎臟的表達及其作用亦增加特異性COX-2抑制劑抑制腎內PG的合成同樣可導致腎臟副作用因此特異性COX-2抑制劑的腎臟副作用也可能和傳統的NSAID相同但用于健康成人受COX-1調節的腎臟的血流動力學卻不受影響。尚無COX-2抑制劑引起急性間質性腎炎和腎病綜合征的報道。