非病毒微生物感染時，非病毒微生物蛋白都由微生物本身表達，而不是被宿主細胞表達，因此核酸疫苗免疫后，在真核細胞內表達的非病毒微生物蛋白有可能產生不同類型的非自然感染狀態下的蛋白。但是迄今為止，許多實驗表明，向動物體內注射編碼非病毒微生物蛋白的核酸疫苗后，非病毒微生物蛋白可在注射部位原位表達，引發保護動物免受非病毒微生物攻擊的免疫反應。目前，用于防治非病毒微生物引起的疾病主要有結核病、肺炎支原體感染、肺炎球菌感染、幽門螺旋桿菌感染、破傷風桿菌感染、布魯桿菌感染、沙眼衣原體感染、考德里立克次體感染、萊姆病等。但是從目前的試驗結果來看，核酸疫苗的預防療效還存在著種種不足，尚進一步研究闡明。