隨著相關研究的深入,非霍奇金淋巴瘤(NHL)的病理分型、分期、治療方法、療效及預后評價等諸多方面均有了較大的進展,對提高治愈率有很大的意義。本屆ASCO年會上就呈現了諸多關于NHL診斷和治療的研究進展。值得我們關注的焦點集中在:新的療效評價標準引入了PET/CT掃描檢查;temsirolimus治療套細胞淋巴瘤效果可見一斑;利妥昔單抗與已有化療方案聯合應用的新研究成果精彩紛呈,新的抗淋巴瘤藥物層出不窮;根治Hp可長期緩解胃MALT淋巴瘤,一線自體造血干細胞移植對外周T細胞淋巴瘤顯示有效,檢測EB病毒可預測T細胞NHL預后,結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤新的分期系統的提出等等。我們不妨來逐一細細品味。
PET在淋巴瘤療效和預后評價中的應用
彌漫性大B細胞淋巴瘤
目前的研究顯示,對于彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL),在初始治療后進行PET掃描具有重要的預后意義,但需要核醫學家對掃描結果給出陽性或陰性的結論。然而,在臨床實踐當中,常常會遇到一些不確定的情況,既不能明確是陽性,也不能肯定是陰性。
美國梅奧醫院的Thomas等納入接受了根治性治療的DLBCL患者,在患者初始治療結束后3~8周進行PET掃描,對掃描結果和報告進行了分析,結果報告為不確定者也包含在內,希望得出不同掃描結果的預后意義。由三位不清楚患者其他臨床信息的放射科腫瘤醫師獨立對PET掃描結果給出陽性、陰性或不確定的判斷,當三位醫師意見一致時,對該報告給出相應的結論;當三位醫師意見不一致時,則將該報告結果判為不確定。研究者還根據PET掃描結果及國際預后指數(IPI)評分的不同,對無事件生存(EFS)率和總生存(OS)率進行了分析。
結果顯示,共139例患者被納入評價,中位隨訪31個月。 21%的患者PET掃描報告為不確定。PET報告陰性和不確定組的3年EFS率分別為80%和61%。PET報告陰性、不確定和陽性組的3年OS率分別為86%、82%和51%(P<0.0001)。
研究者認為,DLBCL治療后PET掃描報告為不確定的患者,其生存情況與陰性者更為相似。治療前給予IPI評分可進一步提高預后判斷的準確性。
總的來講,T細胞NHL(TCL)較B細胞淋巴瘤的預后差。PET/CT應用于B細胞淋巴瘤的資料較多,但沒有其在TCL診斷中應用的資料。美國M.D. Anderson癌癥中心的Cultrera等評價了PET/CT掃描來預測TCL無進展生存期(PFS)的作用。研究者對該中心41例TCL患者的PET/CT掃描結果進行了分析。
患者接受HCVIDD方案(HyperCVAD方案中以脂質體多柔比星代替多柔比星)序貫甲氨蝶呤(MTX)和阿糖胞苷(Ara-C)治療。患者在誘導化療前3周、2~4個和6~8個療程后均接受PET/CT進行評價。患者中位年齡為54歲,85%的患者為Ⅲ/Ⅳ期,僅有6例為Ⅰ/Ⅱ期;60%的患者有結外累及,29%有骨髓累及。所有患者接受了中位4個療程的治療,8例患者因掃描或治療不足被排除。
結果顯示,33例可評價的患者中,在2~4個療程治療后25例PET/CT為陰性,但其中15例(60%)復發[中位PFS為222天];8例PET/CT為陽性,除1例在6個療程后完全緩解(CR),其余均發生了疾病進展(中位PFS為92天)。時序檢驗顯示,PET/CT陽性和陰性組之間PFS無顯著性差異(P=0.256)。
該研究表明,與B細胞淋巴瘤不同,對于TCL患者,PET/CT也許不是一種預測持續緩解的有效手段,其在TCL療效評價中的意義仍需進一步評估。
套細胞淋巴瘤診治進展
在一項開放標簽式、隨機對照、Ⅲ期臨床試驗中,Hess等對比了temsirolimus與常規治療方案在復發或難治性套細胞淋巴瘤(MCL)中的作用。入組患者必須接受過包括烷化劑、蒽環類藥物及利妥昔單抗(R)在內的2~7線治療。患者按1: 1: 1的比例隨機分三組:temsirolimus 175 mg靜脈給藥,每周1次連續3周,再給予temsirolimus 75 mg(175/75組)或25 mg(175/25組)每周一次的維持治療;第三組患者則接受吉西他濱、氟達拉濱、依托泊苷、長春堿或來那度胺等常規單藥治療(IC組)。
結果顯示,每組54例,所有患者中位年齡67歲,81%為男性,50%的患者既往接受過3個以上化療方案的治療,32%的患者接受過干細胞移植。Temsirolimus 175/75組患者與IC組患者相比,有更高的治療有效率及更長的無進展生存期,在總生存期方面也有獲益趨勢。三組患者治療期間最常見的3/4級毒性反應為血小板減少(59%對52%對36%)、貧血(20%對11%對17%)、中性粒細胞減少(15%對22%對26%)和疲勞(13%對19%對8%)。
該研究提示,與常規治療相比,temsirolimus 175/75 mg顯著提高了復發或難治性MCL患者的治療有效率,延長了無進展生存期,且毒性可耐受。
彌漫性大B細胞淋巴瘤治療進展
1. R-CHOP方案:強化利妥昔單抗方案療效更佳
對于彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL),廣泛接受的標準治療為6~8個療程的CHOP聯合利妥昔單抗(R),即R-CHOP方案。然而,對于R應用的最佳劑量和療程數仍然不是十分明確。Reiser等進行的一項藥代動力學研究顯示,應用R-CHOP方案進行治療,直到第5個療程才達到R血藥濃度平臺。
德國高度惡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)研究組的DSHNHL-R-CHOP-14研究通過增加R的應用次數,希望更早地達到較高的R血藥濃度。在該研究中,100例CD20陽性的老年DLBCL患者接受6個療程雙周CHOP聯合12次R方案治療,以RICOVER-60研究中接受了6個療程雙周CHOP聯合8次R方案治療的306例患者作為對照組。
結果顯示,與對照組相比,研究組在化療第一天就獲得了R的血藥濃度平臺,并在整個治療過程中維持著較高的藥物濃度。盡管研究組患者有著更多的不良預后因素,但完全緩解(CR)率較對照組高(83%對78%),治療時進展發生率較對照組低(5%對7%)。生存分析發現,無事件生存(EFS)和總生存(OS)兩組之間無差異,但在國際預后指數(IPI)為3~5的高危患者中,研究組和對照組的CR率(81%對68%)和1年EFS率(74%對65%)均有顯著差異。
該研究結果提示,強化的R方案提高了患者的R血藥濃度,也提高了高危老年DLBCL患者的CR率和EFS率。
2. EPOCH方案:加用利妥昔單抗不增加毒性
既往研究提示,對于HIV相關的淋巴瘤,EPOCH方案具有良好的效果,但當在標準的EPOCH方案基礎上加用R時,患者的感染風險顯著增加,是否能耐受也值得進一步探討。
美國Levime等開展了一項多中心隨機Ⅱ期臨床試驗。106例HIV相關B細胞淋巴瘤患者(74%的患者為DLBCL)被分為A、B兩組,A組R與EPOCH方案同時使用,B組EPOCH方案治療結束后給予每周一次的R治療(序貫)。
結果顯示,兩組的毒性反應,包括3/4級中性粒細胞減少性發熱(16%對15%)、感染(27%對29%)和死亡(10%對7%),均無顯著性差異。A、B組的完全緩解/完全緩解不確定率(CR/Cru率)分別為69%和53%,1年無失敗生存率(FFS)分別為78%和68%。該研究結果提示,同期使用R與EPOCH方案不但沒有增加嚴重毒性反應發生率,而且使療效得到了保證。
3. GROC劑量密集型方案:高效低毒的挽救性方案
復發性NHL的治療一般是在成功挽救性治療的基礎上加自體造血干細胞移植(ASCT)支持下的超大劑量化療。如何探索一個更加高效低毒的挽救性方案是復發性NHL治療成功的關鍵之一。
Cabanillas等設計了GROC方案,以吉西他濱、奧沙利鉑和R三藥為基礎,在粒細胞集落刺激因子(G-CSF)支持下,每14天給藥一次,劑量為R 375 mg/m2第1天,吉西他濱1250 mg/m2第2天,奧沙利鉑100 mg/m2第2天。
入組的37例患者均可進行評價。GROC方案的有效率為81%[CR率和部分緩解(PR)率均為40.5%],2年OS率和無進展生存(PFS)率分別為33%和29%。另一令人振奮的發現是,16例GROC方案患者取得了比先前方案者更長的PFS。最常見的非血液學毒性反應是可逆的轉氨酶升高、部分可逆的神經毒性和腹瀉。
研究者認為,GROC劑量密集型方案,對具有不良預后因素(例如年齡偏大、難治性淋巴瘤)的患者,是一個有效的挽救方案;其療效與DHAP、ESHAP、RICE方案相當,且血液學和非血液學毒性較少;是否可作為復發性NHL的一線治療方案值得進一步探討。
4. 抗淋巴瘤新藥 層出不窮
來那度胺
美國的Czuczman等報告了一項來那度胺治療侵襲性NHL的國際多中心研究的結果。入組條件為具有≥2 cm的可測量病灶,曾經接受過至少一個方案治療的復發或難治性侵襲性NHL。入組患者口服來那度胺(25 mg每天一次,第1~21天,每28天為1個療程),直至疾病進展或不能耐受。
結果顯示,共有46例患者可評價療效,有79例患者可評價安全性。13例患者(28%)治療有效,10例(22%)疾病穩定。來那度胺的療效與腫瘤負荷及距離末次R治療的時間間隔相關。最常見的3/4級毒性反應為中性粒細胞減少、血小板減少、白細胞減少、貧血、脫水及疲勞。
由此,對于復發或耐藥的B細胞侵襲性NHL,來那度胺安全有效。初步數據顯示,腫瘤負荷小且距離末次R治療時間間隔長的患者更可能從治療中獲益。
Temsirolimus
美國芝加哥大學的Smith報告了一項temsirolimus單藥治療復發或難治性B細胞淋巴瘤(非套細胞)的多中心Ⅱ期臨床研究。給藥方式為temsirolimus 25 mg靜脈給藥,每周一次,計劃給予8次。由于疾病進展或毒性反應,18例患者接受<2個療程的治療。≥2個療程治療者的客觀有效率為46%(26/56例)。治療總有效率為35%(26/74例),此外,還有25例疾病穩定。
所有患者的PFS約123天,約60%患者的PFS超過100天,≥2個療程治療者中位PFS為156天。治療有效者中位緩解時間為116天。大部分的非血液學毒性反應為1/2級,有口腔炎、皮疹和代謝異常,但有12例患者因為肺炎、口腔炎、感染或血細胞減少而中斷治療。Temsirolimus的抗淋巴瘤作用值得進一步研究。
MGCD0103
本次大會報告了一項MGCD0103治療復發或難治性NHL的Ⅱ期開放標簽式研究的中期分析結果。MGCD0103起始劑量為110 mg,32例患者入組后起始劑量減為85 mg。
共50例患者接受了治療,包括33例DLBCL和17例濾泡性淋巴瘤(FL)患者。17例DLBCL患者接受了CT再評價,大多數出現了腫瘤縮小,包括1例CR和3例PR(有效率23.5%),有效者的PFS從168天到>336天不等。5例DLBCL患者疾病穩定,PFS從112天到>336天。10例接受評價的FL患者中,1例獲得PR。
所有50例患者接受了安全性評價,85 mg和110 mg組患者分別有16% 和53%出現了3級以上毒性反應。最常見的3級以上毒性反應為疲勞、中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。研究者認為MGCD0103在復發或難治性NHL(DLCBL和FL)中有顯著的抗腫瘤活性,其毒性也可控制。
5. 利妥昔單抗須警惕感染危險
早在2004年,美國FDA就提醒R治療者應注意乙肝病毒感染的情況。最近,FDA又提醒應注意R所致進展性多灶性白質腦病(PML)危險。Carson等報告了一組接受R治療并發生PML的患者特征。
在51例確認的患者中,2例因HIV感染被排除,14例因PML診斷不能確立而排除。在余下的35例患者中,PML診斷后生存超過1年的僅3例(9%)。9例進行T細胞研究的患者中8例出現CD4/CD8比值失調或嚴重的T細胞減少,CD4細胞數<100/μl,這說明行R和化療后引起的細胞免疫失調促進了PML的發生和發展。
6. 八旬以上老年NHL:以蒽環類為基礎的化療可行
美國內布拉斯加州淋巴瘤研究組(NLSG)報告了其治療249例≥80歲老年NHL的結果,患者中位年齡為83歲, 90%為侵襲性組織學類型, 56%的患者接受≥4個療程的化療,90%接受CAPBOP或CNOP/CHOP±R方案化療,24%接受聯合放化療。30%的患者因早期退出治療或缺乏隨訪未進行評價。可評價患者的有效率為86%。
中位隨訪54個月,5年OS率和PFS率分別為28%和22%,其中206例可評價并完成治療計劃者的5年OS率和PFS率分別為29%和25%。對于完成既定化療的患者,年齡校正后高IPI評分是治療失敗的獨立預測因素,而放療和≥4個療程的化療則可降低治療失敗的風險。以上因素也與死亡獨立相關。
該報告認為,以蒽環類為基礎的化療可使相當比例的80歲以上老年患者長期無病生存,但這種較強烈的化療也使相當一部分患者未能完成既定治療。
惰性非霍奇金淋巴瘤診治進展
濾泡性淋巴瘤的生存近年來有顯著改善
近來回顧性和前瞻性研究顯示,濾泡性淋巴瘤(FL)的生存有所改善。美國斯坦福大學的研究者選取了1333例1960-2003年間接受治療并隨訪的初治1級和2級FL患者,分析了這些患者實際和預期生存的情況。根據診斷時間劃分為四個時期:1960-1975 年(180例)、1976-1986年(426例)、1987-1996年(470例)、1997-2003年(257例)。按照伯克利死亡率數據庫的生存表格進行診斷時間、年齡和性別的配對以計算預期生存。
結果顯示,所有1333例患者的中位生存期為13.6年,年齡、性別和分期在不同時期無顯著差異。不同時期實際生存的改變均遠遠超過預期生存的改變,這種差異在女性更加明顯。各時期的實際生存均顯著差于預期生存(P<0.0001)。
研究者認為,在他們中心治療的FL患者的生存在1986-2003年間得到了顯著改善,預期和實際生存之間的差距正在逐漸縮小。這些數據對制定FL的臨床研究策略有很好的指導作用。
根除Hp可使胃MALT淋巴瘤長期緩解
本次大會報告了一項有關胃MALT淋巴瘤(GML)患者根除Hp后殘留病灶和繼發腫瘤發生情況的長期隨訪研究結果。研究者納入120例IE期GML患者,中位隨訪122個月。組織學檢查作為評價緩解的標準,當肉眼觀察正常但進一步活檢可見淋巴瘤時,診斷為組織學殘留病灶(hRD)。
結果顯示,根除Hp后,80%(96/120例)的患者獲得完全組織學緩解(CR),其中80%(77/96例)的患者獲得持續性CR(CCR)。預計平均生存期為147個月。17% (16/96例)的患者在中位隨訪32個月(范圍為3~68個月)時出現hRD,實行觀察性等待的策略后,除1例外所有患者均獲得第二次CR。值得注意的是,24例患者發生了≥1種繼發性腫瘤,包括8例淋巴瘤和21例實體腫瘤,其中有5例獲得CCR的患者發生了胃癌。
研究者認為,大多數患者根除Hp后獲得了CCR,但要警惕這些患者可能發生繼發腫瘤。相當多的CR患者出現hRD、B細胞單克隆和t(11;18)。因此,在保證密切隨訪的前提下,采取觀察性等待的策略似乎是可取的。
T/NK細胞淋巴瘤治療進展
一線ASCT對PTCL有顯著療效
外周T細胞淋巴瘤(PTCL)是一組常規化療效果較差的罕見惡性疾病。清髓性治療和自體造血干細胞移植(ASCT)在其治療中的地位尚不明確。Reimer教授等進行了一項前瞻性多中心Ⅱ期臨床試驗,探索一線ASCT治療PTCL的療效。
患者在4~6個療程CHOP方案后接受DexaBEAM或ESHAP方案誘導治療及干細胞采集。完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的患者在清髓性放化療(超分割的全身放療及大劑量環磷酰胺化療)后接受ASCT。共83例患者入組該研究,66%(55/83例)的患者接受了移植,不能接受移植的主要原因為疾病進展。
意向治療分析(ITT)顯示,接受了清髓性治療患者的總反應率為66%(CR率和PR率分別為56%和8%)。中位隨訪33個月后,仍有43例患者存活。CR患者的3年總生存(OS)率及無進展生存(PFS)率分別為53%和36%。
研究結果提示,一線ASCT對PTCL有確切療效,但這還需要隨機試驗予以證實,也需要進一步改進移植前的治療以提高移植率。
依托泊苷藥代動力學分析
藥物的人體代謝存在較大差異,傳統的劑量計算方法是按患者體表面積進行的。歐洲成年淋巴瘤研究組(GELA)報告了在同種骨髓移植(ABMT)后接受大劑量BEAM方案(卡莫司汀+阿糖胞苷+依托泊苷+美法侖)化療的惡性淋巴瘤患者中依托泊苷的藥代動力學參數。91例一線治療或復發患者入組了這項開放式多中心前瞻性研究。BEAM方案包含了依托泊苷100 mg/m2,每天2次,連續4天。
結果顯示,依托泊苷清除率(etoCL)的個體差異性為26.3%。所有患者的中位依托泊苷濃度-時間曲線下面積(AUC)為906.5 mg/(L·h),該數值不受治療階段的影響。體表面積和etoCL之間無相關性。研究者認為,盡管所有患者均接受根據體表面積計算的相同劑量的依托泊苷,但個體間AUC的差異顯著,部分患者的系統濃度超過其他患者的4倍,這對治療效果和耐受性會產生重要影響。
T-NHL預后可由外周血EBV DNA濃度預測
EB病毒(EBV)與鼻咽癌等多種惡性腫瘤相關,在T細胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)中的檢出率較B細胞NHL高,外周血游離EBV DNA濃度與鼻咽癌的診治和預后可能有密切的關系。
中山大學附屬腫瘤醫院的林桐榆等進行了一項前瞻性多中心研究,納入125例 2002-2006年間經病理學證實的T-NHL 患者,通過免疫學方法測定血清EBV抗體VCA-IgA和EA-IgA,實時定量PCR技術檢測外周血游離EBV DNA拷貝數,分析各檢測指標與患者臨床特征、療效和預后之間的關系。
結果顯示,所有患者外周血游離EBV DNA中位濃度為13400 拷貝數/ml,陽性率為39.2%,各亞型淋巴瘤的陽性率之間有顯著差異(P<0.001),以結外鼻型NK/T細胞性淋巴瘤為最高(69.4%)。與陰性患者相比,外周血游離EBV DNA陽性者的CR率較低(38.8%對57.0 %,P=0.037),復發率較高(42.1%對18.2%,P=0.045)。隨著外周血游離EBV DNA濃度升高,所有患者的5年無病生存(DFS)率和OS率均呈線性下降。所有患者VCA-IgA和EA-IgA陽性率分別為30.6%和1.6%,兩者均與患者療效和預后無顯著相關。結果提示,相對于血清EBV抗體,外周血游離EBV DNA濃度更能預測T-NHL預后。
結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的新分期系統
雖然目前結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤常規治療療效較差,但仍有部分患者可得到治愈。若能在首次治療前確定高危和低危病例,將有重大臨床意義。高危病例常規治療效果較差,故及早探索適當的治療可能是提高療效的關鍵。低危病例常規治療已有較滿意的效果,不必再承受因提高化療強度帶來的嚴重毒副反應。在惡性腫瘤中最常用于預測療效及預后的是分期系統,但目前的Ann Abor分期系統是為霍奇金淋巴瘤而設計的,在NHL中應用已發現有明顯的缺陷。
林桐榆等在本次大會上提出了一個針對結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的新分期系統,并分析了該系統的預后價值。按照新分期系統,T3/T4被認為有腫瘤局部侵襲。將無淋巴結受累的局限性病變中無局部侵襲和有局部侵襲者分別定義為Ⅰ期和Ⅱ期,將局限性病變伴頸部淋巴結受累者定義為Ⅲ期,有播散病變者均定義為Ⅳ期。
所有患者按Ann Arbor分期系統,Ⅰ~Ⅳ期患者的比例分別為55%、31%、3%和11%,而根據新的分期系統,則分別為29%、26%、32%和13%。與Ann Arbor系統相比,新的分期系統能更均衡地將患者分入各期。新分期Ⅰ~Ⅳ期患者的5年生存率分別為67%、45%、32%和11%,該生存差異有顯著性(P<0.001)。新的分期系統能較準確地預測結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者的預后,并可為進一步的分層治療打下基礎,顯示出良好的應用前景。