NHL的診斷必須依賴病理診斷，淋巴結活檢是最常用的手段。在出現無痛性淋巴結腫大時，應盡早進行淋巴結活檢。在臨床上高度懷疑NHL時，如病理診斷為反應性增生，必要時可換部位多次活檢。手術切除NHL結外累及病變亦是常用的手段。
完整的淋巴結活檢是保證正確病理診斷的基礎，在初次活檢時多主張手術切除而非細針穿刺。在部位選擇方面，首先考慮質韌的淋巴結，受炎癥影響因素小的部位，如滑車上、鎖骨上、頸部、腋下等，而頜下、腹股溝等部位易受局部炎癥影響。對于深部淋巴結、肺部結節或腹膜后腫物可利用縱隔鏡、胸腔鏡、CT或B超引導下穿刺(這些相對創傷小的手段)以盡早獲得病理；對結外特殊部位如胃、腸道、中樞則需通過內鏡下活檢及開顱病灶活檢來取得病理。
掌握2008年WHO對淋巴瘤的新分類，因其每一種亞類均是獨立疾病，有其獨特的發病機制、免疫表型、細胞遺傳學特點和臨床特點，所以臨床醫生需要與有經驗的病理科醫師充分合作，從臨床表現、細胞形態、免疫表型等綜合分析才能獲得準確的診斷。
3．血生化
除可評估患者的重要臟器功能外，血清乳酸脫氫酶的高低與原發病的預后有關，尿酸水平的升高應警惕化療后腫瘤溶解綜合征腎損害的風險。
4．骨髓穿刺和活檢
以判斷是否存在淋巴瘤的骨髓累及。
5． CT或PET-CT檢查
PET-CT檢查不僅判斷病變部位而且可區分出病變部位的代謝活性如何，尤其有助于療效分析,2007年已把PET-CT作為評價淋巴瘤療效的重要指標。
6．其他
胃鏡、各種腸鏡、消化道造影等有助于發現淋巴瘤消化道累及。頭顱磁共振檢查和腰穿腦脊液檢查等有助于發現神經系統累及。