頂級科學家張毅Cell子刊聚焦lncRNA

　　來自哈佛醫學院、加州大學圣地亞哥分校的研究人員證實，一種叫做DEANR1的lncRNA通過激活FOXA2表達促進了人類內胚層分化。這一重要的研究發現發表在4月2日的《Cell Reports》雜志上。 著名華人科學家張毅（Yi Zhang）教授及Wei Jiang博士是這篇論文的共同通訊作者。幾年前，湯姆森科技信息集團旗下《科學觀察》(Science Watch)評出了的高影響力論文數量最多的研究人員。原北卡羅萊納大學醫學院生物化學與生物物理學系教授、霍華德?休斯醫學研究院(HHMI)研究員張 毅（現就職于哈佛醫學院）成為分子生物學和遺傳學領域高影響力論文的數量最多的前十位頂級科學家之一。其大量文章被Nature、Science和 Cell等世界頂級生物科學雜志收錄，是表觀遺傳學DNA甲基化研究領域的權威專家。

　　近年來，FANTOM計劃和ENCODE計劃揭示出大部分的哺乳動物基因組均得到轉錄。其中成千上萬的轉錄物被歸類為長鏈非編碼 RNAs(lncRNAs)。在這些長度大于200個核苷酸的lncRNAs中，只有極少數被確定了功能特征。有研究證實，一些lncRNAs可順式介導 局部基因表達，反式影響多個基因轉錄，并充當了維持染色質結構的支架。在功能上， lncRNAs調控了包括X染色體失活、基因組印記、細胞周期調控，和干細胞多能性調控等不同的生物學過程。此外，在不同的物種中lncRNAs并沒有蛋 白質編碼基因那么保守，呈現出組織和細胞類型特異性表達。近期的一些研究表明，lncRNAs在細胞譜系定向分化和胚胎發育中發揮了重要作用。

　　在生成胃腸道及胰腺和肝臟等相關器官/組織的早期發育過程中，定型內胚層（De?nitive endoderm）定向分化是關鍵的步驟之一。以往的一些研究表明，人類胚胎干細胞（ESCs）和誘導多能干細胞（iPSCs）都可誘導分化為定型內胚 層，并進一步分化為胰腺祖細胞（PPs）以及顯示部分胰島素分泌功能的胰島樣結構。在移植到小鼠模型中之后，衍生的PPs可進一步成熟形成能夠響應葡萄糖 的、結構完好的胰島。

　　內胚層的定向分化受到許多信號通路和轉錄因子的控制，但對于lncRNA是否在這一過程中發揮了作用卻并不是很清楚。有意思的是，近期的一項研究報 告稱在ESC向內胚層分化過程中，超過60%的表達lncRNAs顯示出與相關蛋白質編碼基因協同的基因表達改變。鑒于lncRNAs能夠幫助調控基因表 達，作者們認為它們有可能在內胚層和胰腺細胞譜系定向分化中發揮了作用。

　　在這篇新文章中，研究人員利用純化細胞群繪制了人類內胚層和胰腺細胞譜系的轉錄組圖譜。通過分析數據集，他們鑒別出了顯示分化階段特異性表達模式的 數百個lncRNAs。在鑒別這些lncRNAs特征的第一步中，研究人員將焦點放在了一個內胚層特異性的lncRNA：DEANR1上，證實了 DEANR1在人類內胚層分化中起重要作用。

　　他們證實DEANR1通過正調控內胚層因子FOXA2表達促進了內胚層分化。重要的是，過表達FOXA2可以逆轉耗盡DEANR1導致的內胚層分化缺陷。機制研究表明，DEANR1通過推動SMAD2/3招募至FOXA2啟動子處促進了FOXA2激活。

　　因此，新研究不僅揭示出了一大組分化階段特異性的lncRNAs，還確定了一個對內胚層分化極為重要的功能性lncRNA的特征。