頑固性高血壓的病因比較復雜，首先要排除假性頑固性高血壓，如血壓測量技術誤差（如測量時姿勢不正確、上臂較粗者未使用較大的袖帶）、單純性診室（白大衣）高血壓、患者對處方降壓藥物依從性不佳等因素所導致為假性頑固性高血壓。
高齡、女性、非洲裔美國人、左心室肥厚、基線收縮壓水平高以及頑固性高血壓家族史都是頑固性高血壓的易患因素，此外多種因素都可以促進頑固性高血壓的發生，一般從以下幾個方面尋找原因：
1、不良的生活方式：如肥胖、糖尿病、過量飲酒、吸煙、鹽攝入量增加導致容量負荷增加、持續精神緊張和活動量不足等。
2、藥物：如非甾體類抗炎藥、腎上腺類固醇類、擬交感神經藥物、口服避孕藥、普通感冒治療藥物、促紅細胞生成素以及中藥甘草、麻黃等。
3、伴隨疾病：有慢性疼痛或者長期焦慮等疾病。
4、其他：排除上述因素后要啟動繼發性高血壓的篩查：如主動脈縮窄、腎實質疾病、腎動脈疾病、腎上腺皮質腫瘤、嗜鉻細胞瘤、原發性醛固酮增多癥和阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征等。