預防瑞芬太尼誘發術后痛覺過敏的處理措施

　　瑞芬太尼是一種選擇性、超短效阿片受體激動劑，因其獨特的脂性結構使其通過血液和組織中的非特異性酯酶快速水解，終末清除半衰期小于10 min。由于瑞芬太尼生物轉化非常快速、完全，因此，其輸注時間長短基本對蘇醒時間無影響。不論輸注時間長短和劑量多少，其時量相關半衰期大約3 min，且不易蓄積。肝腎功能不好的患者無需調整用量，假性膽堿酯酶缺乏的患者對瑞芬太尼也無反常的反應，因此瑞芬太尼成為臨床中普遍使用的鎮痛藥。

　　然而在大量臨床應用中發現，瑞芬太尼可增加術后阿片類藥物的用量，誘發術后痛覺過敏，導致患者術后并發癥發生率高。因此，預防瑞芬太尼誘發痛覺過敏（remifentanil-induced hyperalgesia，RIH）對于患者術后早期恢復具有重要的意義。本文通過對RIH機制的研究進行綜述，探討預防RIH的有效措施。

　　1. 阿片類耐受和痛覺過敏

　　RIH與急性阿片類耐受或阿片類誘導的痛覺過敏有關，這兩種現象與不同的藥理作用和不同的機制有關。急性阿片類耐受是指在臨床中接受阿片類藥物緩解疼痛的患者，需要更大劑量的阿片類藥物來保持足夠的鎮痛。耐受性不但涉及到阿片類藥物的鎮痛性質，也包含其副作用（如呼吸抑制、瘙癢、鎮靜和惡心）。

　　阿片類誘導的痛覺過敏是指在經過慢性阿片類藥物治療后，疼痛閾值因降低引起痛覺敏感。因瑞芬太尼輔助方案的異質性、持續輸注、維持麻醉瑞芬太尼的累積劑量和鎮痛措施，以及沒有統一評估痛覺過敏的標準等因素，難以得出關于急性耐受或痛覺過敏發生率的結論。現已有研究表明術中持續輸注瑞芬太尼超過0.25μg·kg-1·min-1。則引起急性阿片類耐受。術中持續輸注瑞芬太尼超過0.2μg·kg-1·min-1。則引起阿片類誘發的痛覺過敏，但瑞芬太尼引起的急性阿片類耐受和阿片類誘導的痛覺過敏的臨床現象需要進一步研究。

　　2. RIH的機制

　　到目前為止，RIH是多因素、不確定的，其可能機制有：①通過與阿片肽能和腦啡肽能配對的NMDA受體結合激活谷氨酸能系統而導致脊髓中樞敏化；②由位于延髓頭側腹內側核的阿片類藥物敏感的on-cells介導的脊髓下行易化作用；③瑞芬太尼激動μ受體的同時也激活K、δ受體；④趨化因子配體3和趨化因子受體5可能介導RIHM；⑤神經元限制性沉默因子是中腦導水管周圍灰質中的負調節因子，通過抑制超短效的阿片類受體導致RIH。RIH產生的機制仍需進一步研究，以期為RIH的預防治療提供新方法。

　　3.預防措施

　　當出現RIH后，增加瑞芬太尼的劑量將加劇其疼痛。大量的臨床試驗應用于預防RIH的主要藥物包括僅：受體激動劑、阿片類藥物、NMDA受體拮抗劑、非甾體抗炎藥和鈣通道拮抗劑等，以及術中減少瑞芬太尼的劑量，或聯合或改用其他阿片類藥物，能緩解或消除RIH。

　　3.1右美托咪定

　　高劑量瑞芬太尼誘發痛覺過敏，其降低了機械痛閾，增強了疼痛強度，縮短了首次術后鎮痛藥的需要時間，消耗更多嗎啡。右美托咪定能有效緩解術后痛覺過敏。右美托咪定作為一種強效的α2腎上腺素能受體激動劑，存在于突觸前膜和突觸后膜，通過激動突觸前膜α2腎上腺素能受體，與G1/G0信號系統耦聯，抑制腺苷酸環化酶活性和環磷腺苷合成，抑制鈣通道，激活超極化鉀通道，抑制Ca2+內流至神經末梢，抑制去甲腎上腺素的釋放，并阻止了疼痛信號的轉導；其通過激動突觸后膜受體，抑制交感神經活性從而引起BP和HR下降；其通過激動脊髓內的α2受體，產生鎮靜、鎮痛、催眠和抗焦慮等作用，因而是一種新型、有效地預防或減輕阿片類誘導痛覺過敏的藥物。

　　在右美托咪定預防RIH的作用機制方面，Xiao等發現大劑量的瑞芬太尼可使術后機械痛覺閾值降低，導致術后嗎啡需要量增高。董文芳等認為右美托咪定可以提高術后機械痛覺閾值，從而抑制大劑量瑞芬太尼引起的術后痛覺過敏。目前大量的臨床實驗已證實，術中應用右美托咪定能緩解RIH，顯著減少患者術后鎮痛藥的需要量，降低VAS分值，提高術后的鎮靜、鎮痛效果。

　　臨床上右美托咪定常聯合其他阿片類藥物預防RIH，效果優于其單獨使用。田立東等在麻醉誘導前10 min靜脈注射右美托咪定0.5μg/kg，靜脈推注15 μg/kg布托啡諾，切皮前即刻靜脈注射布托啡諾1.5 μg/kg，然后術中持續輸注右美托咪定0.5μg·kg-1·h-1至術畢。結果發現右美托咪定復合布托啡諾時術中低血壓、心動過緩、嗜睡、惡心嘔吐的發生率降低，減輕RIH效果優于兩者單獨使用。

　　Yu等在麻醉誘導前10 min輸注右美托咪定0.5 μg/kg和氟比洛芬酯1.5 mg/kg，然后術中持續輸注右美托咪定0.6 μg·kg-1·h-1。實驗結果表明右美托咪定復合氟比洛芬酯可作為減輕RIH較好的方法。王瑜等的研究在麻醉誘導后持續輸注0.6μg·kg-1·h-1-右美托咪定至手術結束，手術結束前30 min注射帕瑞昔布鈉40 mg，能夠有效緩解RIH，并減少術后躁動和寒戰的發生率。因此右美托咪定聯合其他阿片類藥物可有效預防RIH。

　　3.2 NMDA受體拮抗劑

　　RIH的發生機制之一是NMDA受體的激活引起的中樞敏化。NMDA受體的激活是引起中樞敏化的中心環節，啟動胞內級聯反應，增加了突觸前、后神經元的興奮性。瑞芬太尼激活突觸后膜的NMDA受體，導致Ca2+進入突觸后神經元，激活了胞內的蛋白激酶C和鈣調蛋白激酶Ⅱ。兩者激活后從胞質轉位至胞膜磷酸化的NMDA受體。氯胺酮是NMDA受體的拮抗劑，通過阻滯脊髓的多突觸反射和抑制大腦特定區域的興奮性神經遞質傳遞發揮鎮痛鎮靜作用。因此，很多人研究了氯胺酮持續輸注對術后疼痛及阿片類藥物使用量的影響。

　　大部分研究表明術中低劑量氯胺酮持續輸注可降低術后早期疼痛及使用阿片類藥物的量，同時也證明氯胺酮能降低觸覺敏化。鎂作為生理陛鈣通道阻滯藥，對慢性疼痛患者可增強嗎啡的效能。此外，通過NMDA受體被通道中Mg2+介導的阻斷來改善RIH，因此理論上Mg2+能預防RIH。Sun等對手術切口模型的大鼠注射氯胺酮、鞘內注射硫酸鎂，證實可產生劑量依賴性地降低RIH。實驗結果表明相比硫酸鎂，氯胺酮在術后6、24 h和48 h降低瑞芬太尼引起的機械性痛覺過敏更顯著，兩者在抑制熱痛覺過敏方面差異無統計學意義。此外，大鼠首次瑞芬太尼暴露1周后再次給予瑞芬太尼，硫酸鎂或氯胺酮治療RIH無效。

　　鹽酸奈福泮是一種新型的非阿片類、非甾體類、中樞性鎮痛藥，類似非競爭性NMDA受體拮抗劑結構。有學者研究鹽酸奈福泮在預防RIH方面的作用，隨機將對象分為3組，一組患者在麻醉誘導期靜脈輸注0.3 mg/kg鹽酸奈福泮，術中連續靜脈輸注0.065 mg·kg-1·h-1；一組患者在麻醉誘導期靜脈輸注0.3 mg/kg氯胺酮，術中連續靜脈輸注3μg·kg-1·min-1；對照組不接受任何藥物。試驗結果發現瑞芬太尼復合鹽酸奈福泮或氯胺酮能顯著降低術后補充的嗎啡總量；鹽酸奈福泮組在術后VAS評分和恢復指數上高于其他兩組；此外，鹽酸奈福泮組較氯胺酮組降低嗎啡的消耗量，但差異無統計學意義。但Leal等發現術中持續靜脈輸注0.4 μg·kg-1·min-1。瑞芬太尼、5 μg·kg-1·min-1氯胺酮不能預防或減少RIH。

　　N2O是NMDA受體的拮抗劑。Wehrfritz等建立電氣疼痛模型發現，術中持續輸注瑞芬太尼，N2O能顯著降低疼痛和痛覺強度。Ye等發現術中持續輸注瑞芬太尼后，激活NMDA受體的活性氧，導致NMDA受體的磷酸化；苯基-N.叔丁基硝酮作為一種非選擇性的活性氧清除劑，通過減少NMDA受體的活性氧防止NMDA受體的磷酸化，預先注射在小鼠腹腔中，能有效抑制RIH。

　　3.3納洛酮

　　阿片類受體為G蛋白耦聯受體，持續大劑量靜脈注射瑞芬太尼可能通過促進激動型G蛋白向抑制型G蛋白轉化，增加Ca2+內流，促進遞質釋放，引起痛覺過敏。納洛酮是一種純μ受體拮抗劑，能阻斷阿片類藥物與抑制性G耦聯的受體結合，從而抑制激動型作用。因此超低劑量的納洛酮可以在不影響阿片類受體與抑制型C蛋白耦聯的阿片受體結合的同時，抑制激動型G蛋白耦聯的阿片類受體結合所產生的阿片類藥物依賴、耐受以及過敏，從而能減輕RIH。

　　大量的臨床實驗證實超低劑量的阿片類受體拮抗劑納洛酮聯合阿片類藥物可增強阿片類鎮痛以及減少或阻滯阿片類藥物耐受性。武林鑫等研究證實，術中靜脈輸注0.1 μg·kg-1·h-1納洛酮（超低劑量）可減輕RIH。Aguado等發現在吸入麻醉下阿片類耐受現象仍存在，這種情況下阿片耐受被認為是瑞芬太尼引起的七氟醚MAC減少，然而超低劑量的納洛酮仍能阻斷吸入麻醉下的RIH。

　　3.4氟比洛芬酯

　　氟比洛芬酯是非甾體類靶向鎮痛藥，通過在脊髓和外周抑制環氧化酶減少前列腺素的合成，降低手術創傷引起的痛覺過敏狀態。Zhang等證實術前靜脈注射氟比洛芬酯能降低RIH。氟比洛芬酯常可復合其他鎮痛藥預防痛覺過敏，張麟臨等研究發現麻醉誘導前靜脈注射1 mg/kg氟比洛芬酯復合0.1 mg/kg地佐辛，術中持續輸注0.3μg·kg-1·min-1瑞芬太尼，對預防RIH的效果優于兩者單獨使用。Zhang等舊引研究發現，實驗組麻醉誘導前靜注10 μg/kg布托啡諾復合0.5 mg/kg氟比洛芬酯，術中持續輸注0.3μg·kg-1·min-1。瑞芬太尼，對預防RIH的效果優于兩者單獨使用。

　　3.5其他

　　除了上述幾種常見的預防RIH的措施外，目前研究發現了其他可行性的預防措施。越來越多的臨床試驗證明，去抑制是一系列疼痛狀態的主要原因，特別是痛覺過敏。主要抑制性神經遞質是γ-氨基丁酸，而γ-氨基丁酸是由脊髓腦源性神經營養因子/受體酪氨酸激酶B-K+-Cl-共轉運蛋白-2的信號激活引起。α-7煙堿乙酰膽堿受體存在于嚙齒類動物中，具有抗炎和抗傷害的作用，激活α-7煙堿乙酰膽堿受體能縮短RIH的持續時間。

　　PNU-120596是α-7煙堿乙酰膽堿受體選擇性Ⅱ型陽性變構調節劑，在手術前15 min鞘內注射PNU一120596（8μg/kg）與RIH的早期癥狀有關。RIH誘導的B-K+-Cl-轉運蛋白-2下調部分逆轉，與脊髓背角中腦源性神經營養因子/酪氨酸受體激酶B的表達降低相符。此外，鞘內給予B-K+-CI-共轉運蛋白-2抑制劑VU0240551顯著降低了PNU-120596對RIH的鎮痛作用。因此此實驗得出：激活α-7煙堿乙酰膽堿受體可通過恢復大鼠脊髓背角的腦源性神經營養因子/酪氨酸受體激酶B-K+-Cl-轉運蛋白-2信號，使RIH的持續時間更短，為臨床術后疼痛治療提供了新的方法。

　　基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是神經炎癥的關鍵組成部分，促進促炎細胞因子的成熟。MMP-9主要表達于μ阿片受體（muopioid receptors，MOR）的背根神經節（dorsal root ganglia，DRG）神經元。腹膜內注射廣泛使用的安全藥物N一乙酰半胱氨酸（N-acetyl-cysteine，NAC）通過抑制DRG中MMP-9的活化有效緩解RIH。NAC可以顯著抑制由瑞芬太尼引起的脊髓背角中的膠質細胞激活和神經元興奮性。這些結果表明，NAC可以有效緩解RIH。

　　腺苷作為一種嘌呤化合物，大量的研究已證明其在各種臨床情況下具有廣泛的、獨特的鎮痛效果，有研究證明術中輸注腺苷（80μg·kg-1·min-1）可減少吸入麻醉20%～50%及術后鎮痛的量，保持術中SBP水平更加穩定，減少疼痛刺激，防止RIH舊引。嗎啡通過激活阿片受體產生強烈的鎮痛作用，有實驗表明，在脊柱手術中鞘內注射嗎啡進行治療的患者，術中輸注瑞芬太尼并不增加術后鎮痛的需求，因此脊髓鞘內注射嗎啡能預防RIH的發生。在行甲狀腺切除術中，刺激穴位點能緩解RIH，并降低術后惡心嘔吐和顫抖的發生率比。

　　RIH時，初級體感皮質神經元中鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ磷酸化，利多卡因作為酰胺類局部麻醉藥能抑制鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ磷酸化，因此利多卡因能抑制RIH。有研究證實抑制糖原合成酶激酶-3B通過調節體內及體外脊髓NMDA受體的表達和功能來預防痛覺過敏，從而提出糖原合成酶激酶-3B抑制劑可作為潛在的抗痛覺過敏的治療藥物。激活大麻素2型受體對內源性阿片肽、炎性因子具有雙向調節作用，調控炎性痛病灶局部組織中致炎致痛物質和鎮痛物質之間的平衡，從而在外周水平發揮鎮痛作用。Sun等發現在大鼠脊髓內注射選擇性大麻素2型受體激動劑，能顯著抑制膠質細胞的活化，抑制表達IL-6、TNF-α，刺激大麻素2型受體的表達，從而減輕痛覺過敏，因此得出預給予大麻素2型受體激動劑能預防RIH。趨化因子配體3可能是炎癥性疼痛和痛覺過敏的調節劑，在RIH中發揮作用。

　　瑞芬太尼輸注后，背根神經節中趨化因子配體3及趨化因子受體5的mRNA和蛋白表達顯著增加。鞘內注射趨化因子配體3中和抗體和馬拉維若可抑制RIH。神經元限制性沉默因子作為特異性神經元細胞中超短效μ-阿片受體表達的關鍵調節劑，術中輸注瑞芬太尼后神經元限制性沉默因子表達水平升高，導致圍手術期灰質表達的超短效恤.阿片受體受到抑制。神經元限制性沉默因子阻斷神經元限制性沉默因子反義寡核苷酸顯著增強了超短效μ.阿片受體的表達，減輕了術中RIH。

　　此外，有學者證實術中逐漸減少瑞芬太尼的用量能預防RIH。同時也有文獻表明瑞芬太尼確實能引起一定程度的痛覺過敏，但不認為它達到了需要預防的臨床意義水平，因此建議使用最小有效劑量的瑞芬太尼作為一級預防策略。

　　4.小結與展望

　　綜上所述，瑞芬太尼作為臨床上廣泛使用的超短效阿片類鎮痛藥，其引起的急性阿片類耐受或阿片類誘導引起的痛覺過敏的臨床現象和機制尚不十分明確，且預防和治療RIH方法仍需進一步研究。