顏寧團隊最新綜述|冷凍電鏡與VGICs

2024年8月5日，深圳醫學科學院/清華大學顏寧團隊在Nature Reviews Molecular Cell Biology（IF=81）在線發表題為”Structural biology and molecular pharmacology of voltage-gated ion channels“的綜述文章，該綜述討論了單粒子冷凍電子顯微鏡的進展如何為VGICs提供前所未有的結構見解，特別是它們與臨床和研究藥物的相互作用。該綜述全面概述了VGIC結構生物學的最新進展，重點介紹了原型藥物和毒素如何調節VGIC活性。該綜述探索這些結構如何闡明藥物作用的分子基礎，揭示新的藥理學位點，并為未來的藥物發現提供關鍵線索。

自從L. Galvani在18世紀晚期觀察到一只死青蛙被電擊引起肌肉抽搐以來，動物電領域，也被稱為醫學或生物電，一直是生理學的一個主要焦點。在接下來的一個半世紀里，控制生物電的物理原理逐漸被揭示出來。Na+和K+分別是人體內最豐富的細胞外和細胞內陽離子，[Na+]ex/[Na+]in約為135-145 mM/~10 mM， [K+]ex/[K+]in在3.5-5 mM/ 140-150 mM之間。盡管總體電荷可以與其他不對稱分布的離子平衡，例如在細胞外環境中濃度較高的Cl?，但離子(如K+)的選擇性滲透建立了跨膜電場，為發射電信號奠定了基礎。Ca2+在細胞膜上的移動也是電信號中的一個關鍵事件：Ca2+不僅是另一種豐富的陽離子，而且由于其多功能的蛋白質結合能力和細胞質中相對較低的100 nM左右的基礎濃度，它在多種信號傳導途徑中作為第二信使發揮作用。

在后生動物中，以動作電位為代表的電信號對幾乎所有的生理和神經過程都至關重要。動作電位可以沿著有髓鞘的軸突以高達120 m/s的速度傳播，從而實現對長距離刺激的快速反應。動作電位可由電壓門控的鈉或鈣(Nav或Cav)通道引發，并由電壓門控的鉀(Kv)通道終止。顧名思義，這些通道的打開和關閉是由膜電壓的變化控制的。

電壓門控離子通道的結構與分類

Nav、Cav和Kv通道構成了電壓門控離子通道(VGICs)超家族的基本成員。鑒于它們在生理學中的基本作用，這些通道的失調或功能異常與廣泛的神經、心血管、肌肉和精神疾病有關。因此，這些通道是美國食品和藥物管理局(FDA)批準的大量藥物的目標，包括抗心律失常藥、抗高血壓藥、鎮痛藥、抗癲癇藥和抗抑郁藥。反過來，藥理學在VGICs的鑒定和機制研究中起著關鍵作用，特別是在其探索的早期。此外，許多天然產物，包括多肽和小分子化合物，已被用于表征VGICs。

過去十年的突破主要圍繞著許多典型通道的高分辨率結構解析，這是由單粒子冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)的分辨率革命實現的。這些結構提供了前所未有的清晰度，促進了我們對VGICs的機制理解，以及它們如何與多種調節劑相互作用，包括天然配體、藥理學藥物和輔助結合伙伴。在這篇綜述中試圖對選擇性離子滲透、電壓傳感、機電耦合和通道失活的結構基礎進行最新的總結。然后重點介紹了通過電子顯微鏡揭示的藥物和毒素對真核生物Nav、Cav和Kv通道的作用機制的最新進展。