饒子和、劉志杰小組最新《自然》子刊解析蛋白機構

來自中國科學院生物物理研究院國家生物大分子國家重點實驗室（National Laboratory of Biomacromolecules），天津醫科大學免疫學系，清華大學生命科學實驗樓，美國喬治亞州大學，芬蘭坦佩雷大學的研究人員對p100蛋白這種多功能轉錄共激活因子的結晶結晶進行了進一步的分析，部分解釋了p100在轉錄和剪接中的不同作用，有利于進一步了解p100蛋白的功能和作用機制。這一研究成果公布在《Nature-Structural Molecular biology》雜志上。

文章的通訊作者為生物物理研究所的劉志杰研究員，以及天津醫科大學的楊潔教授，同時參予研究的還有清華大學饒子和院士，以及趙敏（Min Zhao，音譯，第一作者），Neil Shaw（第一作者）。

原文檢索：
Published online: 15 July 2007; | doi:10.1038/nsmb1269
The multifunctional human p100 protein 'hooks' methylated ligands
[Abstract]

IL-4 信號傳導通道是人體免疫反應的重要通道之一，它們通過IL-4受體調控細胞周期而誘導了T細胞的增殖分化，在如過敏，哮喘，癌癥等許多疾病中有極為重要的作用.。

多功能轉錄共激活因子p100蛋白是此通道中的一個非常重要多種功能蛋白。p100蛋白發現至今已有近十年歷史，到目前為止，發現的p100蛋白涵蓋的功能有：p100蛋白是EBNA2的轉錄調控激活因子；p100蛋白與轉錄因子cMyb和絲氨酸/蘇氨酸激酶pim1 結合并增強活性；p100蛋白與病毒mRNA合成密切相關的nsp1特異性結合；p100蛋白是RNA介導的沉默復合物(RISC)的重要亞基之一，并能夠與富含U·I和I·Upair的dsRNA相互作用；p100蛋白作為共激活因子促進STAT5和STAT6介導的轉錄活性調控，并形成多種蛋白質復合物，包括RNApolII-p100-STAT6；p100-STAT5；STAT6-p100-RHA等。

然而到目前為止還沒有有關p100的全面的結構和功能研究的報道，生物物理研究所生物大分子國家重點實驗室人源多功能轉錄共激活因子p100結構與功能研究（劉志杰組）的研究人員表達和純化了人源p100蛋白Tudor結構域，并獲得了晶體，解析了其精細三維結構，為進一步研究p100和蛋白質復合物的結構和功能提供了有利證據。

在這篇文章中，重點實驗室的研究人員與天津醫科大學楊潔研究小組的成員合作進一步對p100蛋白的結構和功能分析進行分析——楊潔研究小組主要從事轉錄激活因子-人類p100蛋白參與pre-mRNA剪接加工分子機制方面的研究，他們發現人類p100蛋白是一個關鍵的轉錄調控子，能通過在啟動子特異性激活因子和基本轉錄機器之間形成連接從而促進基因轉錄。

文章新發現：

證明p100蛋白的tudor和SN（TSN）位點能于U核內小核糖核蛋白/核小核糖核蛋白（ small nuclear ribonucleoprotein，snRNP ）復合物——由小分子核內RNA和蛋白構成的復合體，前體mRNA在
上面進行加工，相互作用，這說明p100在前體mRNA加工工程中的作用。
確定了p100 TSN位點的結晶結構，描繪了p100可能具有功能的分子基礎。
這種結構類似于hook，鉤狀，一條鉸鏈狀結構控制著hook的移動和方向。
這些發現告訴我們一種保守的芳香族cage鉤住了snRNPs的甲基化基團，將p100錨定在剪接體（spliceosome）上，這種結構部分解釋了p100在轉錄和剪接中的不同作用。

剪接體(spliceosome)

在剪接過程中形成的剪接復合物稱為剪接體,剪接體的主要組成是蛋白質和小分子的核RNA(snRNA)。復合物的沉降系數約為50～60S,它是在剪接過程的各個階段隨著snRNA的加入而形成的。也就是說在完整的pre-mRNA 上形成的一個剪接中間體。

剪接體的裝配同核糖體的裝配相似。依靠RNA-RNA、RNA-蛋白質、蛋白質-蛋白質等三方面的相互作用。可能比核糖體更復雜，要涉及snRNA的堿基配對， 相互識別等。

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附：
饒子和

        中國科學院院士
　　清華大學教授，結構生物學實驗室主任
　　中科院生物物理所所長，學術委員會主任
　　清華大學"蛋白質科學"教育部重點實驗室任
　　中國晶體學會常務理事兼生物大分子委員會主任
　　中國生物物理學會理事兼生物大分子委員會主任

研究方向：與重大疾病或重要生理功能相關的蛋白質三維結構、功能以及蛋白質工程與創新藥物的研究。

科研領域：

蛋白質、蛋白質復合體以及蛋白質復雜體系的三維結構與功能研究
蛋白質工程及藥物設計
結構蛋白質組學與結構基因組學
獲獎情況：

1999年獲“求是杰出青年學者獎”
2000年獲國家教育部“長江學者獎勵計劃”特聘教授
2003年度“何梁何利基金科學與技術進步獎”
2004年被評為國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）先進個人
Email：raozh@xtal.tsinghua.edu.cn

所在實驗室主頁：http://www.xtal.tsinghua.edu.cn/

劉志杰
男，博士，中科院生物物理研究所研究員，博士生導師。

1995年在中科院生物物理研究所獲蛋白質晶體學博士學位。
1995和1997年先后在美國匹
茲堡大學和佐治亞大學完成博士后。
1997 年和2002年在佐治亞先后任助理研究員和副研究員，美國東南區結構基因組研究中心Crystallomics 實驗室主任。提出并構建了美國東南區結構基因組研究中心的基因到結構的高效流水線，測定了八十多種蛋白質及其復合物的晶體結構，已在Cell, Nat Struc Mole Biol, PNAS 等SCI收錄的國外核心期刊發表論文50余篇。 2005年10月作為中國科學院海外杰出人才引進計劃“百人計劃”研究員引進回國工作。

目前主要從事四個方面的研究：人體內與信號的轉錄調控和激活相關的蛋白質及多蛋白質復合物的結構與功能研究；動物體內生物發光蛋白的發光機理與應用的研究；與人類肝臟疾病相關的酶的結構與發病機理的研究；基于單波長反常散射的蛋白質晶體結構的相位求解方法研究。目前作為首席科學家主持科技部“863”重大項目”關于肝臟代謝及肝病相關蛋白質的三維結構研究”和國家基金委面上項目“基于Coelentrazine的生物發光蛋白的結構及發光機理的研究”。
 
代表性論文：
Neil Shaw, Min Zhao, Chongyun Cheng, Hao Xu, Juha Saarikettu, Yang Li, Yurong Da, Zhi Yao, Olli Silvennoinen, Zihe Rao, Bi-Cheng Wang, Jie Yang, Liu, Z.J*, (2007). The multifunctional human p100 protein “hooks” methylated ligands, Nature Structural Molecular Biology，accepted.
Neil Shaw, Chongyun Cheng, Wolfram Tempel, Jessie Chang, Joseph Ng, Xin-Yu Wang, Sarah Perrett, John Rose, Zihe Rao, Bi-Cheng Wang, Liu, Z.J*, (2007). (NZ)CH...O Contacts Assist Crystallization of a Par B –like Nuclease, BMC Struc Biol, Accepted.
Neil Shaw, Wolfram Tempel, Jessie Chang, Hua Yang, Chongyun Cheng, Joseph Ng, John Rose, Zihe Rao, Bi-Cheng Wang, Liu, Z.J*, (2007). Crystal structure solution of a ParB-like nuclease at atomic resolution, Proteins，in press.
Shimada, A., Niwa, H., Tsujita, K., Suetsugu, S. Kyoko, H.S., Akasaka, R.,Nishino, Y., Toyama, M., Chen, L., Liu, Z.J, Wang, B.C., Yamamoto, M., Terada, T., Miyazawa, A., Shirouzu, M., Tanaka, A., Sugano, S., Takenawa, T., and Yokoyama, S. (2007). Curved EFC/F-BAR domain dimers are joined end to end into a filament for membrane invagination in endocytosis. Cell, 129, 747-759.

楊潔
女，1968年10月出生

學習和工作簡歷：
1986年9月-1992年7月中山醫科大學臨床醫學系(英文班，醫學學士)
1992年9月-1997年7月中山醫科大學生化教研室(醫學博士)
1997年7月-1998年12月中山醫科大學生化教研室(講師)
于2004年9月到天津醫科大學訪問和講學