骨質疏松癥（OP）

　　骨質疏松癥（OP）是一種涉及低骨礦物質密度（BMD）的進行性骨骼疾病，通常會影響老年人群，尤其是絕經后婦女，并可能導致脆性骨折。為了保持適當的強度和完整性，骨骼要經過不斷的周轉。骨質疏松癥的發病機制涉及各種內源性和外源性因素，包括衰老，與體重有關的機械刺激，異常的礦物質和激素代謝以及與成骨基因轉錄改變機械關聯的各種性質的應激。最近的研究表明，異常的表觀遺傳修飾參與破骨細胞生成和成骨細胞形成的控制。特別是，DNA甲基化圖譜研究發現，OP患者小梁中的許多DNA甲基化改變可修飾許多基因組位點/基因，確定了OP發病的另一基本機理。

　　DNA甲基化是基因轉錄的最穩定的表觀遺傳修飾之一，影響近60％–90％的基因組CpG二核苷酸，并受到兩組具有相反催化功能的酶的反向調控。三種生物活性DNA甲基化轉移酶（Dnmt），即維持Dnmt1和從頭Dnmt3a和Dnmt3b，通過向CpG二核苷酸的胞嘧啶中添加一個甲基（CH3）來催化DNA甲基化。相比之下，DNA去甲基化是由TET家族酶通過5mC–5hmC及其中間體的順序氧化來介導的，并通過堿基切除過程完成。最近的研究發現，適當的體育鍛煉可以在各種生理和病理學方面有益地調節DNA甲基化。體育鍛煉是可行的，沒有副作用，有利于保持骨骼健康和預防OP；抗骨質疏松作用涉及表觀遺傳機制，而介導這種保護作用的關鍵基因很有趣，但尚未通過實驗確定。

　　弱的氧化應激反應和相關的低循環抗氧化劑與較低的BMD有因果關系，這表明氧化還原失衡是OP的危險因素。Nrf2是宿主細胞抵抗氧化應激和骨穩態的重要轉錄因子。Nrf2在幾乎所有類型的細胞中普遍存在，包括成骨細胞，破骨細胞。在受到各種性質的壓力刺激后，Nrf2從其抑制劑Keap1中釋放出來，并轉移到細胞核，與靶基因啟動子上的抗氧化劑反應元件結合，并激活多種抗氧化劑和排毒酶，例如過氧化氫酶，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）。

　　在這項研究中，發現由于異常的DNA甲基化修飾導致股骨Nrf2減少與OP的發展有因果關系。該研究進一步證明，在卵巢切除術（Ovx）誘發的OP小鼠模型中，跑步鍛煉（RE）通過表觀遺傳Nrf2恢復賦予OP有效的骨保護作用。這些結果揭示了OP發病機理的重要表觀遺傳機制，并為體育鍛煉對抗OP的已知骨保護提供了分子基礎。