痛風是一種古老的疾病， 隨著人們生活水平的提高和飲食結構的改變， 發病率呈現逐年快速增長的趨勢， 且呈年輕化。尿酸結晶沉積是痛風發作的直接原因，在骨關節炎中21%為二水焦磷酸鈣，47%為羥基磷灰石。可造成關節骨質破壞、周圍組織纖維化、繼發性退行性改變等。痛風性關節炎近年來有增加的趨勢，是一種常見病和多發病，而且誤診漏診較多，誤診率為72.3%—93.4%[1]。
因此，關節液常規檢驗是骨關節病的重要診斷項目，對于痛風患者的關節液常規檢驗具有舉足輕重的地位。各類藥物結晶與“真實”的結晶產生與溫度和環境酸堿度變化相關，不同條件下的晶體存在形式和狀態不一樣，對于不同種類結晶的鑒別具有重要關系[2]。
案例經過
某日值夜班時，遇到一份“乳白色”的關節液常規標本，其外觀為“白色”看似“膿樣”標本，鏡下可見細如毛發的絲狀物，鏡下淡棕黑色。是酪氨酸結晶？尿酸鹽結晶？還是藥物結晶？，由于各類結晶在外觀和鏡下形態相似，鏡下無法完全區分，也無歷史結果可參考，讓規培老師頓時十分困惑與糾結，不知道怎么去鑒別，如何出具報告結果（見圖1-3）。討論初步結果為：“白色膿樣”，酪氨酸結晶 +++，有核細胞數 8-12/HP，紅細胞數 4-6/HP，單個核細胞分類比18.0%，多個核細胞分類比82.0%。
（圖1-3）
進一步查看患者病例資料得知，患者李某，男，48歲，因“多關節疼痛13+年，加重1+月”入院。13+年前開始出現右側第一跖趾關節疼痛，表現為紅腫熱痛，隨后累及左側跖趾關節、雙側踝關節、膝關節，于當地醫院查尿酸大于600umol/L，診斷“痛風”，未正規治療，病情尚能控制。3+年前，疼痛發作頻繁，逐漸出現跖趾關節及雙手指端痛風石形成，自行在外購買某中藥粉口服，關節疼痛能控制。后關節疼痛加重伴發熱一個月，最高體溫39℃，出現雙肘關節、腕關節、膝關節腫脹、壓痛、活動受限，曾予非布司他、秋水仙堿治療，雙膝關節腔注射激素，疼痛進行性加重，確診為“痛風性關節炎”收入我院進一步治療。
【血常規】
HGB：77g/L
PLT：664×109/L
WBC：22.41×109/L
NEUT：91.2%
【生化結果】
TP：61.1g/L
ALB：34.5g/L
GLB：26.6g/L
ALT：78 IU/L
AST：69 IU/L
ALP：78 IU/L
CK：13 IU/L
GGT：217 IU/L
LDH：169 IU/L
UREA：4.6 mmol/L
CREA：56 μmol/L
URIC：856μmol/L
GLU 7.12 mmol/L等
【免疫結果】
CRP：371mg/L，類風濕因子和抗CCP陰性。
既然臨床已經確診為痛風性關節炎，那么該患者的關節液標本鏡下所見的很有可能是尿酸鈉結晶。同時，仔細觀察該標本發現并非為“白色膿樣”而是白色略帶有粉紅顏色，并且鏡下亦未見大量白細胞或者膿細胞；其次，該患者臨床已明確診斷為痛風性關節炎，才開始積極治療。那么尿酸鹽結晶的可能性更高，而出現胱氨酸結晶幾率比較小，但也不能排除藥物結晶可能。那么該“細針狀物質”到底是什么？又如何去相互鑒別是哪一種結晶呢？
案例分析
在實際的臨床工作中，我們也時常遇見一些藥物結晶，比如左氧氟沙星結晶可形成針形、刀片形；類固醇結晶呈針形、棒狀、無規則形等；醋酸倍他米松、醋酸可的松、醋酸曲安奈德、環丙沙星等均與相應用藥有關。在尿液中經常可見磺胺藥物結晶、阿昔洛結晶及氨苯蝶啶結晶等。此外，關節積液中也可見到血紅蛋白降解產物類膽紅素結晶，提示紅細胞外滲，無明顯病例特征。夏科雷登晶體與嗜酸性滑膜炎或者蕁麻疹有關，假肢或者固定金屬片可導致金屬性關節炎，而出現金屬偽影。在于患者和臨床醫生討論后，根據患者初次就診治療，無其他外傷手術史和藥物史，可排除藥物及其他物質結晶干擾可能[3, 4]。
查閱相關資料可知，酪氨酸結晶是蛋白質分解產物，多出現于酸性尿液中，初形成時無色，顯微鏡下為略帶黑色的細針毛發狀結晶，可單獨、成團、成束或者羽毛狀出現，具有溶于HCL、KOH和NH4OH而不溶于醋酸、氯仿、加熱也不溶解的特性（見圖4、5）。酪氨酸結晶為病理性晶體，臨床主要見于急性肝壞死，急性磷中毒，糖尿病昏迷等疾病，在罕見的高酪氨酸尿癥、遺傳性酪氨酸戴謝正中亦常見[5]。
圖4（圖片來自網絡）
尿酸鈉結晶是同類不同形態的尿酸結晶，呈無色或者淡黃色，形態為桿狀或細棱柱狀，也可呈細針狀，大小不等，可單獨成束或者交叉出現，主要見于急性痛風、兒童急性發熱、慢性間質性腎炎等疾病。尿酸鈉結晶在加熱到60℃可溶解，并且在鹽酸中可以轉化為尿酸結晶。由于細針狀尿酸鹽結晶較少見，并且在普通光學顯微鏡下與酪氨酸結晶很相似，都可形成細針狀成團或者散在分布，不容易相互鑒別（見圖3、4）。
根據酪氨酸結晶與尿酸鹽結晶的不同特性，臨床常用的簡單鑒別方法為把標本加熱至60℃時，觀察細針狀結晶是否出現溶解，隨后加入適量鹽酸，觀察是否有結晶形成。由于細針狀酪氨酸結晶加熱不溶解而易容易鹽酸中，尿酸鈉結晶就加熱時溶解，在鹽酸環境中可以快速轉化為四邊形或者六邊菱形等典型形狀的尿酸結晶，從而可與酪氨酸結晶相鑒別。通過上述的鑒別方法，細針狀的結晶在酸性環境下，逐漸轉變成了典型四邊形的尿酸結晶。因此，該標本最后明確為尿酸鈉結晶，同時C膝關節CT結果高度懷疑尿酸鹽結晶，并與該患者的臨床診斷相吻合，說明結果可信[6]（見圖5）。
案例討論
高尿酸血癥是尿酸鹽在人體組織內沉積的直接原因。高尿酸血癥的發生是遺傳和環境誘發因素相互作用的結果，遺傳性基因主要包括嘌呤代謝關鍵酶的缺失、遺傳性腎臟功能障礙及其他遺傳代謝病。環境誘發因素有精神緊張、高嘌呤飲食、疲勞、酗酒、感染等，局部因素有溫度、pH值、創傷等均可誘使尿酸鹽結晶沉積[7]。
以上因素相互協同作用，造成血液內尿酸的增高，尿酸鈉在人體內形成結晶和沉淀，是一個復雜的過程，目前對其深入的機理研究至今未有顯著進展。高嘌呤飲食可以增加外源性嘌呤的攝入，學說認為尿酸在體液中的溶解性較低，當pH低于7.4時，多數蛋白酶的活性增強，分子結構不完整，抑制微結晶形成的功能下降。同時微血管和局部組織通透性增加，從而促進血液中高濃度的尿酸(鹽)進入關節腔并沉積，游離狀態的尿酸逐漸轉化為結合狀態的尿酸鹽，析出呈針狀的結晶。流行病學提示，原發性痛風以中年人為最多見，40~50歲為發病的高峰期，繼發性痛風的發病年齡多在中老年，年齡越大，發病率越高，女性發病多在絕經后[6, 8]。
案例總結
在平時的檢驗工作中，我們檢驗工作者必須要夯實專業基礎知識，提升自身的業務水平。當遇到類似的體液常規分析標本時，要以認真負責的工作態度，結合患者的臨床診斷和病歷資料進行綜合分析。由于體液常規分析中經常會遇到外觀或者形態類似的結晶，不能僅僅觀察標本外觀顏色進行主觀的判斷，而是要充分利用每種結晶的各自獨特的物理或者化學特性進行客觀鑒別分析。減少檢驗報告的錯誤率，為臨床提供一份真實可靠的檢驗報告，為臨床的診斷治療提供輔助診斷價值。
【參考文獻】
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[3]付亮, 唐外姣, 吳海雄. 超劑量用藥致尿沉渣中出現阿莫西林-克拉維酸鉀結晶1例[J]. 檢驗醫學, 2020,35(01):92-94.
[4]張時民, 付亮. 尿液中發現阿莫西林藥物結晶3例報道及文獻復習[J]. 檢驗醫學, 2019,34(10):957-959.
[5]何發彬, 舒麗瓊, 杜春蘭, 等. 酪氨酸結晶影響磺基水楊酸法尿蛋白定性1例[J]. 臨床檢驗雜志, 2012,30(05):396.
[6]Wang P, Smith S E, Garg R, et al. Identification of monosodium urate crystal deposits in patients with asymptomatic hyperuricemia using dual-energy CT.[J]. RMD open, 2018,4(1).
[7]張榜, 崔炎, 吳建萍, 等. 尿酸鹽結晶在手足部位的沉積規律[J]. 中國中西醫結合外科雜志, 2013,19(06):627-630.
[8]劉伯讓, 莫基浩, 曹佳佳. 檢查關節液中尿酸鹽結晶有助于痛風的鑒別診斷[J]. 臨床檢驗雜志(電子版), 2012,1(02):75-78.