結核病是世界上最古老的傳染病之一，耐藥結核病是嚴重危害人類健康的重大傳染性疾病。全球每年結核病新發病例約1000萬，耐藥結核病新發病例約占4.8%。中國每年的結核病新發病例大約有80萬，耐藥結核病新發病例約7萬，占8.8%，這不僅給患者，也給中國公共衛生帶來巨大負擔。
但遺憾的是，近半個世紀以來，全球上市的抗耐藥結核新藥只有三個——貝達喹啉、德拉馬尼和普瑞馬尼，新藥的研發速度無法追趕耐藥結核病的增長速度。
困境遇生機
據中國醫學科學院藥物研究所副所長黃海洪研究員介紹，敏感結核病需要四種藥聯合應用，治療時間至少需要六個月。而耐藥結核病的治療所需時間更長，費用更高，且療效和安全性較差，而且耐藥結核病患者的治療還需要考慮個體化的治療方案。
“全球抗結核藥物嚴重匱乏，這一問題不容忽視。尤其在耐藥結核病治療方面，簡化療程、縮短療程、提高療效顯得尤為重要。”黃海洪表示。
據統計，結核病患者多集中在不發達國家或低收入人群，因此抗結核新藥的市場回報率低，企業投入非常有限。此外，結核病的藥物研發具有特殊性。一是結核病治療必須聯合用藥，在人體臨床試驗的Ⅱa期階段，抗結核新藥和其他藥物一樣是作為單一化合物來開發的，但到Ⅱb期階段就需要開展多個藥物聯用的臨床試驗。二是抗結核新藥的臨床試驗不僅要觀察治療效果，還要觀察治療結束后患者的復發情況。因此，研究周期漫長，造成抗結核新藥研發難度大、投資成本高的局面。
黃海洪表示，理想的抗結核新藥不僅療效好、毒性低，還具有良好的長期使用的依從性。
全力迎挑戰
中國一直高度重視抗結核藥物的研發，不斷加大投資力度，研發安全、高效、可及的抗結核新藥是推進健康中國建設的重要舉措之一。
從2007年開始，中國醫學科學院藥物研究所采取自主創新與國際合作相結合的方式，形成了藥學、藥代和藥效研究的合作團隊，通過產學研聯盟加快抗結核新藥研發的速度。“十二五”期間國家新藥創制重大專項辦采取頂層設計的方式，委托中國醫學科學院藥物研究所牽頭，承擔耐藥結核病藥物自主創新及評價關鍵技術研究的重大專項課題。該課題以多學科開展創新藥物研發為目標，提高抗結核新藥的源頭創新能力。
“十三五”期間，中國醫學科學院成立抗耐藥結核創新藥物研究重點實驗室，積極發揮在衛生健康領域中國家隊的作用。經過十幾年的努力，該所建立了具有國際競爭力和影響力的抗耐藥結核產品研發管線，為獲得安全、有效、可及的治療方案，解決耐藥結核的臨床急需奠定了堅實基礎。
近年來，國家藥品監督管理局不斷完善藥品審評制度，對未滿足臨床需求的創新藥實施有條件上市許可，2018年實施了藥物臨床試驗默示許可制度，大大加快了新藥的研發速度，為抗耐藥結核新藥研發提供了極大的保障。
創新是未來
“雖然我國抗結核新藥研發起步較晚，但目前已經有兩個抗結核新藥進入了Ⅱ期臨床階段，四個新藥進入Ⅰ期臨床階段。”黃海洪說。
吡法齊明作為我國第一個具有自主知識產權的進入臨床研究階段的抗耐藥結核新藥，經過單次給藥和多次給藥的Ⅰ期臨床試驗，結果證實其安全性良好、藥物特性明顯改善，進入II期臨床研究，具有良好的開發前景。
此外，該所還基于最新批準的利奈唑胺與貝達喹啉、普瑞馬尼三藥聯用方案，研發了抗耐藥結核新藥OTB-658，以代替其中的利奈唑胺，希望形成中國的聯合用藥治療方案。該藥于2020年獲得藥物臨床試驗批準。
據黃海洪介紹，該藥的Ⅰa期臨床試驗已經完成，并已獲得結核病高發國家俄羅斯和南非的ZL授權，為我國抗結核新藥登上國際舞臺奠定了基礎。