默沙東衛材“可樂”組合失敗，或影響抗癌神藥擴展適應癥

　　“K藥目前逐漸進入平臺期，和樂衛瑪的組合是其擴展適應癥的關鍵方向，這一系列失敗意味著這個方向不可行，這對默沙東延長K藥生命周期有不小的影響，也影響到其能否防止競爭對手搶奪市場。”

　　·“K藥加樂衛瑪的組合失敗，首先說明免疫加靶向不能協同。對規范肺腺癌治療方案的選擇有啟示意義。這個組合被證明二者疊加使用沒有特別的效果，既堅定了靶向藥物的作用立場，又否定了聯合免疫治療后療效疊加的幻想。”

　　9月22日，跨國藥企默沙東（MRK.US）和衛材（4523.T）聯合對外宣布，默沙東開發的明星抗癌藥物可瑞達（Keytruda，帕博利珠單抗注射液，簡稱K藥）與衛材開發的抗血管生成藥物樂衛瑪（Lenvima，侖伐替尼）聯用（以下簡稱“可樂組合”），在針對非小細胞肺癌（NSCLC）的兩項III期臨床試驗LEAP-006研究和LEAP-008研究中，均未達到總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）雙主要終點。

　　這兩項試驗的失敗意味著“可樂”組合在非小細胞肺癌領域的探索全面折戟。

　　K藥是公認的新一代“準藥王”，2022年，它為默沙東帶來209.37億美元的收入，艾伯維（ABBV.US）的“藥王”Humira（修美樂，阿達木單抗注射液）2022年銷售額為212.37億美元，險勝K藥。進入2023年，K藥的銷售額不負眾望，根據默沙東2023年一季報，默沙東人用藥物整體營收127億美元，K藥賣出58億美元，占比約46%。

　　K藥說明書顯示，其在美國食品藥品監督管理局（FDA）獲批的適應癥已經超過30項，包括黑色素細胞瘤、非小細胞肺癌、胃癌、食管癌、腎癌、乳腺癌、肝癌等。截至2023年9月，K藥在中國已斬獲11項適應癥，包括黑色素瘤、（鱗狀或非鱗狀）非小細胞肺癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、結直腸癌、食管癌、肝細胞癌和三陰性乳腺癌等。

　　更多的適應癥仍在探索中。默沙東新聞稿稱，目前有超過1600項試驗研究K藥在各種癌癥和治療環境中的應用。默沙東一直在尋找K藥的“黃金搭檔”，“可樂”組合曾被認為是免疫治療加靶向治療的“王牌”組合。

　　近日，藥企從業者、美國阿拉巴馬大學伯明翰分校（The University of Alabama at Birmingham）遺傳學博士周葉斌向澎湃科技表示，從藥企競爭的角度來講，K藥目前逐漸進入平臺期，和樂衛瑪的組合是其擴展適應癥的關鍵方向，“可樂”組合的失敗對默沙東延長K藥生命周期有不小的影響，也影響到默沙東能否防止競爭對手搶奪市場。

　　復旦大學附屬華東醫院胸外科主治醫師唐東方表示，“可樂”組合失敗首先說明免疫加靶向不能協同。同時，這對規范肺腺癌治療方案的選擇也有啟示意義，他指出，“肺腺癌基因突變采用靶向藥，尤其是第三代，效果已經很好了，但有些醫生還會讓病人再用上免疫抑制劑，實則勞命傷財。”

　　三項非小細胞肺癌臨床試驗悉數失利

　　據默沙東新聞稿介紹，K藥是一種抗程序性死亡受體-1（PD-1）療法，通過提高人體免疫系統的能力來幫助檢測和對抗腫瘤細胞。它是一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能同時影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。

　　衛材新聞稿顯示，樂衛瑪是一種口服多受體酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血管內皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除了抑制正常的細胞功能外，樂衛瑪還抑制與致病性血管生成、腫瘤生長和癌癥進展有關的其他激酶，包括成纖維細胞生長因子 （FGF） 受體 FGFR1-4、血小板衍生生長因子受體 α （PDGFRα）、KIT 和 RET。在同系小鼠腫瘤模型中，與單獨治療相比，樂衛瑪減少了腫瘤相關巨噬細胞，增加了活化的細胞毒性T細胞，并與抗PD-1單克隆抗體聯合使用表現出更高的抗腫瘤活性。

　　LEAP-006是一項隨機、安慰劑對照的3期試驗（ClinicalTrials.gov，NCT03829319），招募約748名患者，旨在評估“可樂組合+化療”對比“K藥+化療”（標準療法）在一線治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者中的療效與安全性。

　　LEAP-008是一項隨機、開放標簽的3期試驗（ClinicalTrials.gov，NCT03976375），招募約422名患者，旨在評估在PD-（L）1+化療治療后，病情仍進展的轉移性非小細胞肺癌患者中，“可樂組合+化療”對比目前的二線標準療法多西他賽的療效和安全性。

　　在這兩項研究的最終分析中，與對照組相比，接受“可樂”組合治療的患者的總生存期沒有改善，在兩項研究的中期分析中，接受“可樂”組合治療的患者的無進展生存期或關鍵次要終點客觀緩解率（ORR）也未達到統計學意義上的顯著改善。

　　默沙東新聞稿稱，LEAP-006和LEAP-008試驗的結果不影響目前批準的“可樂”組合或LEAP臨床項目其他正在進行臨床試驗的適應癥。

　　肺癌是目前全球發病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤，據國際癌癥研究機構（IARC）統計，2020年，中國新發肺癌病例數為81.6萬，占新發癌癥病例數的17.9%；肺癌死亡病例數為71.5萬，占癌癥死亡病例數的23.8%。非小細胞肺癌是肺癌的主要亞型，約占所有病例的85%。由于疾病進展較快，患有高度晚期、轉移性（IV期）肺癌患者的五年存活率估計僅為2％。

　　K藥是治療轉移性非小細胞肺癌的王者，已斬獲四個相關適應癥（其中三個為一線治療），分別為：作為單藥一線治療用于腫瘤PD-L1高表達（TPS≥50%）、EGFR/ALK基因突變陰性非小細胞肺癌，聯合化療一線治療非鱗非小細胞肺癌，以及聯合化療一線治療鱗狀非小細胞肺癌，作為單藥治療用于IB期（T2a≥4cm）、II期或IIIA期非小細胞肺癌成人患者在切除腫瘤和鉑類化療后的輔助治療。

　　但默沙東仍未滿足，試圖用“可樂”組合繼續在非小細胞肺癌領域開疆拓土。2018年3月，默沙東和衛材簽署了總額高達58億美元的合作協議，開發樂衛瑪單藥以及與K藥聯用，用于多種類型腫瘤的治療。為此，默沙東和衛材啟動了LEAP臨床研究項目，評估“可樂”組合用于子宮內膜癌、肝細胞癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌這6大類型癌癥的11個適應癥、12項臨床試驗。

　　在LEAP臨床研究項目中，“可樂”組合用于非小細胞肺癌的療效評估共包括LEAP-006、LEAP-007、LEAP-008三項臨床試驗。

　　早在2021年，LEAP-007試驗就已經宣告失敗。LEAP-007旨在評估可樂組合與“K藥+安慰劑”在一線治療非小細胞肺癌患者中的療效。該研究的試驗結果在2021年歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）上被公布，其顯示，研究達到了無進展生存期的主要終點和客觀緩解率的次要終點，但錯過了最重要的主要終點總生存期。有觀點認為，“可樂”組合錯失總生存期終點或與較大毒性相關，這些毒性消耗了藥物有效性帶來的潛在益處。

　　免疫與靶向療法不可協同？

　　周葉斌向澎湃科技表示，對于“可樂”組合的失敗，業界已有預期。從藥企競爭的角度來講，K藥目前逐漸進入平臺期，和樂衛瑪的組合是其擴展適應癥的關鍵方向，這一系列失敗意味著這個方向不可行，這對默沙東延長K藥生命周期有不小的影響，也影響到其能否防止競爭對手搶奪市場。

　　從更廣泛的研發角度，周葉斌表示：“免疫治療和激酶抑制劑的組合曾經被寄予厚望，目前看來過去太樂觀了。免疫抑制劑和多種絡氨酸激酶抑制劑單獨使用在不少癌癥里顯示出成功的療效，二者聯合本來是擴展兩類藥適用人群的希望，如今產生如此廣泛的失敗，可能會影響這兩類藥的擴展前景。”

　　非小細胞肺癌并不是“可樂”組合唯一失利的領域。2023年4月，“可樂”組合一線治療成人不可切除或轉移性晚期黑色素瘤的III期LEAP-003研究結果顯示失敗，其治療微衛星不穩定/錯配修復缺陷不可切除或轉移性結直腸癌患者的III期LEAP-017研究也未顯示出統計學意義，默沙東和衛材叫停了這兩項研究。目前，“可樂”組合的臨床試驗已失利過半，僅有宮頸癌和腎癌兩個適應癥獲批。

　　唐東方向澎湃科技表示：“默沙東和衛材這個組合失敗，首先說明了免疫加靶向不能協同。從兩者的作用機制可窺一二，一個是酪氨酸激酶抑制劑，一個作用于PD1/PD-L1 信號通路，一個是基因DNA 合成，一個是細胞膜蛋白信號傳導，兩者確實不會產生協同治療效果。”

　　站在臨床使用的角度，唐東方認為，“可樂”組合的失敗，對于肺腺癌的治療方案選擇的規范也有啟示意義。“現在不少醫生會采取‘流行什么去做什么’的策略，肺腺癌基因突變采用靶向藥，尤其是第三代，效果已經很好了，但有些醫生還會讓病人再用上免疫抑制劑，實則勞命傷財。默沙東這個組合被證明二者疊加使用沒有特別的效果，既堅定了靶向藥物的作用立場，又否定了聯合免疫治療后療效疊加的幻想。”

　　“免疫治療雖然好，也不是一好百好，腫瘤的機制研究還有很長的路要走。特定人群選擇特定治療，才能取得最大療效的同時，避免醫療資源的浪費。”唐東方說。