清華施一公院士PNAS發表乙肝新成果

　　來自清華大學的研究人員對抗凋亡蛋白Bcl-2與乙肝病毒蛋白HBx之間的互作進行了結構與生物化學分析，研究結果發布在2月8日的《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

　　領導這一研究的是清華大學的施一公（Yigong Shi）教授。施一公研究組主要致力于運用結構生物學和生物化學的手段研究腫瘤發生和細胞凋亡的分子機制，集中于腫瘤抑制因子和細胞凋亡調節蛋白的結構和功能研究、重大疾病相關膜蛋白的結構與功能的研究、胞內生物大分子機器的結構與功能研究。回國后施一公在Nature等國際頂級期刊上發表了多篇論文，同時他也搭建起了以清華大學為中心的人才引入橋梁。2013年施一公當選為中科院院士。

　　2016年開年，施一公課題組即在《科學》（Science）雜志發表了一項重磅成果，他們獲得了分辨率為3.8埃（?）的U4/U6.U5 三小核核糖核蛋白復合物（U4/U6.U5 tri-snRNP）三維結構，由此提供有關剪接體（spliceosome）組裝和催化的新見解。

　　我國是乙型肝炎高發區,乙型肝炎病毒X基因（HBx）及其編碼的多功能蛋白HBx是乙型肝炎病毒感染與復制所必需的作用因子,在乙肝的致病過程中起到重要作用。HBx可直接或間接改變肝臟結構細胞的結構和功能,引發肝臟細胞的凋亡；具有廣泛的非特異性反式激活作用,反式激活細胞內的某些癌基因或病毒基因,與乙型肝炎和肝細胞癌的發生關系十分密切。但目前對于HBx的結構和功能及HBx誘導癌變的分子機制仍知之甚少。

　　細胞凋亡是受到嚴格調節的細胞死亡方式，是當前生命科學研究中最熱門的領域之一。Bcl-2蛋白家族是控制線粒體致凋亡因子釋放的主要調節因子。2012年科羅拉多大學波爾得分校的華人科學家薛定教授率先發現了Bcl-2蛋白家族的兩個成員Bcl-2和Bcl-xL是HBx的兩個人類細胞“宿主靶點”。當在人類肝細胞中敲除或敲低Bcl-2或Bcl-xL蛋白時，HBx不能引起感染細胞內鈣離子增高及病毒復制。

　　在最新的PNAS文章中，施一公課題組報告了HBx的生物化學與結構特征。他們揭示出重組HBx蛋白包含有一些金屬離子，特別是鐵離子和鋅離子。HBx的BH3樣模體（110–135位殘基）以大大低于Bim或Bad典型BH3模體的解離常數：大約93 μM的解離常數結合Bcl-2。結構分析揭示，與其他的BH3模體相似，HBx的BH3樣模體采用了一種兩親性α-螺旋，結合了Bcl-2上保守的BH3結合小溝。不同于螺旋形的Bim或Bad BH3模體，結合HBx BH3樣模體的C端部分采用了伸展的構象，使得與Bcl-2的互作大為減少。

　　這些結果表明，HBx有可能以一種不同于經典BH3-only蛋白方式調節了Bcl-2的功能。

　　全球有2.4億人罹患慢性乙型肝炎，每年有78萬人死于由它引起的肝硬化和肝癌；現有的治療方法很少能夠治愈這種感染。由倫敦大學學院（UCL）領導的一項研究揭示了乙肝難愈的原因，發現乙肝通過刺激一些過程奪去了機體免疫細胞發揮功能必需的關鍵營養物質。