漫談個性化診斷與治療

　　2013年9月底，致力于癌癥個性化診斷與治療的Foundation Medicine公司在美國納斯達克交易所上市。公司提供的是癌癥全基因組測序服務，醫生能夠參照測序結果為患者提供針對性的治療方案。史蒂夫?喬布斯曾使用過這項技術，使得該公司名聲大噪，可惜的是，這項技術終究還是不夠成熟，未能挽救他的生命。

　　應用范圍：不僅限于癌癥

　　癌癥個性化診斷與治療目前有兩種主要的應用，一種是針對正常人，通過測定已知的與癌癥相關的基因序列位點，來推斷其未來罹患某種癌癥的概率。比如，安吉麗娜 ?朱麗因為帶有與遺傳性乳腺癌高度相關的BRCA1和BRCA2基因突變，在考慮了自己的家族病史后，主動進行了乳腺切除，以降低患癌風險。另一種是針對患者，通過測定某些特定的基因序列位點，來進一步細化所患癌癥的類型，從而在一系列的抗癌藥物或治療方案中找到對特定患者最為有效的藥物或方案，喬布斯曾經的嘗試就屬于這種個性化治療。

　　個性化診斷與治療并不僅限于癌癥。從2005年開始，全基因組關聯分析技術就被廣泛應用，科學家試圖找出與各種疾病相關的基因序列變異。上萬篇的研究論文陸續報道了與視網膜黃斑變性、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖、銀屑病、糖尿病、精神分裂癥、風濕性關節炎等疾病的全基因組分析結果，但是，除了一些遺傳病，絕大多數疾病的致病原因中，基因序列變異的貢獻很小，因而無法作為有效的診斷標記。

　　在個性化治療方面，研究者關注的是患者之間的基因序列差異與藥物敏感性的對應關系。某些基因位點的差異可能導致某種藥物對一些病人更為有效，而另一種藥物對患有同類疾病的另一些病人更為有效。這種個性化藥物反應正是當前研究的熱點。目前根據基因序列判斷個性化藥物反應的診斷能力還很有限，對個體化藥物有效性的預測結果還不夠準確，對于一般性疾病沒有必要去進行個性化藥物治療，但對于癌癥等復雜的致命性疾病，當傳統的治療辦法束手無策的時候，即使當前個體化藥物有效性的檢測沒那么完美，也能提供一個有益的指導，提高致命性疾病的存活率。

　　前景看好：多個IT巨頭投資介入

　　美國的幾個IT巨頭對個性化診斷與治療技術較為看好，并拿出真金白銀對相關公司進行了投資。微軟創始人比爾?蓋茨就擁有Foundation Medicine公司4%的股權，Google旗下風投Google Ventures持有該公司9%的股權。Google投資的另外一家公司—23andMe也是這個領域商業應用的佼佼者。

　　23andMe為個人消費者提供基因組檢測服務。用戶只要郵寄一小管唾液過去，就能拿到最多248項檢測指標，包括是否患有50種罕見遺傳病的診斷，21種藥物過敏程度的預測，120種具有遺傳因素的疾病的患病概率，以及頭發顏色預測、有沒有雀斑基因等一些體征性狀。對于50種罕見遺傳病，根據序列位點基本可以確定當前或未來是否會患該種疾病，因為遺傳因素在這些疾病中發揮主導作用。對于120種具有遺傳因素的常見疾病，由于遺傳因素的貢獻率太低，只能給出一個患病概率，這個概率往往很小，多數都不到1%。應該注意的是，這只是遺傳因素貢獻的發病概率，并沒有考慮環境因素、個人行為習慣等對患病風險的影響，有可能這些非遺傳因素才是患病與否的關鍵。

　　雖然目前23andMe的檢測指標還不夠多，預測準確率也有限，但是從商業的角度講，99美元的檢測價格普通消費者可以接受，即使光憑借概念營銷也能有不錯的市場。打個不恰當的比方，當前的大多數基因序列位點的檢驗與疾病預測就好像算命一樣，是一種“信則有，不信則無”的狀態，無法保證檢測的準確率，但是人對未來與未知的好奇與渴望能為這項技術撐起一片市場，畢竟，一些古老的算命技術都能有各自的市場呢。

　　面臨問題：如何更好理解DNA序列

　　根據基因組測序所進行的個性化診斷與治療，目標是把DNA序列與疾病或者體征聯系起來，一方面要求DNA測序要夠快夠準確，成本足夠低，另一方面要求能有更好的DNA序列數據理解模型，提高從序列到疾病、體征的預測的準確率。

　　DNA 測序是一個技術問題，而且技術已經取得了突破。第一代測序技術發明于1975年，上個世紀末人類基因組計劃利用該技術歷時10多年，花費約30億美元完成了人類基因組草圖的繪制。2007年第二代測序技術的發明，使得基因組測序的大規模應用成為可能，速度大大提高，成本大大降低。現在個人全基因組測序的成本大概在5000美元，23andMe提供的是一系列特定基因位點的檢測服務，因而成本更低，可以只用99美元就為消費者提供服務。就在前不久，英國 Oxford Nanopore Technologies公司宣布將在2013年11月底啟動其納米孔測序儀的早期試用計劃，這項技術不管是在測序準確程度還是在儀器使用便利性方面都有望將測序應用推上一個新的臺階。測序技術的飛速發展將推動DNA序列數據的大量積累，同時伴隨著相應的個體疾病、體征等數據的積累。

　　當數據足夠多以后，如何理解這些數據就成為關鍵。理解DNA序列數據是一個艱難的科學問題，可以說，人類現在只是看到了冰山的一角。各人的DNA序列是如何導致其特有體征的，又是如何與各種疾病因素交互作用的，精確的科學原理目前還不是很清楚。

　　科學家們為解決這個問題殫精竭智，微觀層面上，一代代分子生物學家利用基因敲除等技術逐個研究基因對生物表觀性狀的影響，在很多重要的點上取得了突破，現在到了該把這些點串成一條條線、甚至織成一個面的時候，所以宏觀研究在最近十年開始加速。宏觀層面上，統計學等數據分析技術被引入來大規模系統研究基因序列與生物表型的關系，但由于從基因到最終的生物表型經歷了轉錄、翻譯及各種調控、分子修飾等一系列復雜的生物學過程，在這些過程中，基因與基因、基因與環境之間又可能存在著各種相互作用，利用相對簡單的統計模型來直接理解首尾兩端數據的關系就面臨著很大的局限性。

　　加強多變量統計學的研究、發明更加有效的處理這種復雜數據的統計方法是一個努力的方向，更重要的，還是需要引入有作用機制的定量模型來理解生命系統是如何運轉的，就好像只有理解了電腦是怎樣工作的，才能在電腦發生故障時找到出問題的零件。如果只是給出一長串編程語言的文本和電腦最終輸出的圖像與聲音，而不知道計算機的原理，再強大的統計方法都是無法把天書般的編程語句與最終的圖像聲音對應起來的。

　　當前各國政府都投入巨資在生命科學領域，就是想早一天解開生命的奧秘，想要像精確控制飛機、火箭上天一樣，來對疾病進行精確的干擾與治療。現在，以Google為代表的IT與互聯網巨無霸公司也開始嘗試進入這一領域，將要豪賭生命醫學的未來。除了資金，他們也會帶來不同于傳統藥企的研發理念、大數據分析技術、定量建模技術等新的東西。希望這些新的參與者能夠給生命科學界帶來新的氣息，推動整個行業的變革與進步。攻克癌癥等復雜疾病的科研之路漫漫，但人類理性的光輝終將照亮這條求索之路。