百時美施貴寶：大藥廠瘦身記

　　去年夏天，百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）財務總監查理?班克羅夫特（Charlie Bancroft）的腦海里產生了一個大膽的想法：百時美應該放棄糖尿病業務。

　　多年以來，百時美一直在花大力氣研究這種疾病的治療方法。為了開發安立澤（Onglyza，沙格列汀片）和達格列凈（Forxiga）這兩種治療二型糖尿病的藥物，公司幾乎花費了15年時間。為了幫助它們實現騰飛，百時美甚至與英國的競爭對手阿斯利康（AstraZeneca）合作，因為阿斯利康擁有一流的基礎護理銷售隊伍。

　　2012年，這對搭檔進一步深化在糖尿病領域的合作，以70億美元的巨資收購了Amylin公司，因為該公司生產的兩種藥物擁有更光明的發展前景。截至2013年，百時美公司的5種治療糖尿病的藥物創造了16億美元的銷售額，雖然不算太高，但是卻占到了公司營業總額的10%。鑒于美國食品和藥品管理局（FDA）有望在幾個月內批準銷售達格列凈，因此這個占比幾乎肯定還會進一步提高。公司傳達出的信息自始至終都是一致的：在年度報告、盈利會議，以及新聞發布會上，百時美大肆宣傳，糖尿病是公司最重要的醫藥關注點之一，而且也是公司未來發展的關鍵。

　　當然，這是一個值得為之奮斗的目標。二型糖尿病是一種非常嚴重的、危及生命的病癥，通常要求密切觀察而且每天都要治療，美國大約有2,600萬名二型糖尿病患者，全世界大約有3.15億名二型糖尿病患者，因此市場對新一代療效更好的藥物的需求非常迫切。此外，無論從任何標準來看，這樣的數字都不容小覷，糖尿病也因此成為了制藥廠商眼紅心熱的目標。據信息服務公司IMS Health統計，2013年該領域的價值接近540億美元，而且在2020年之前有望保持兩位數的增長速度。

　　這就是百時美公司的財務總監想要放棄的業務。外表精干、和藹可親的班克羅夫特在百時美公司工作了30年，他從財務部門的毛頭小伙子，一直做到了最資深的財務高管，他完全明白這個主意聽上去有多瘋狂。“大部分制藥公司都不會剝離制藥業務。”他說。

　　當他把自己的主意告訴百時美公司的CEO蘭貝托?安德烈奧蒂（Lamberto Andreotti）時，安德烈奧蒂并沒有表現得太興奮。但是班克羅夫特非常了解他的老板。他們從本世紀初就開始密切合作，當時身為意大利總理之子的安德烈奧蒂剛剛加入公司的歐洲腫瘤學部門。“他說不行那就絕對不行。”班克羅夫特說。“也就是說，你必須拿出更有說服力的依據。”

　　到了12月，更有說服力的依據出現了。糖尿病是一個巨大的市場，但也是一個成熟的市場，因此必須具備龐大的銷售資源，但是它的回報率往往又非常低。這個細分市場是百時美公司“基礎護理”業務最后的陣地，目前百時美已經把公司的未來寄托在特殊藥物上，這是一個高風險、高回報的領域。事實上，公司已經從一種藥物身上發現了金礦，許多人都表示，這種藥會徹底改變我們與癌癥作斗爭的方式。此外，安德烈奧蒂說：“它的價格也合適。”

　　百時美宣布，它以27億美元的價格把旗下的全球糖尿病業務賣給阿斯利康，如果再包括ZL費和重要的付款，這個數字將升至40億美元以上。“我們對宣布這則消息感到有些擔憂。”自2010年開始擔任CEO的安德烈奧蒂說。“從一家大型制藥公司的角度來看，這不太合乎情理。當我第一次向董事會宣布這個消息時，他們盯著我的眼神仿佛……”他大張著嘴巴，表情就像是剛剛看到了喜馬拉雅雪人。

　　市場的反應卻截然不同，公司的股價飆升至5年來的新高。截至今年2月，當這項交易完全落實時，百時美已經完全精簡至近些年來的最小規模，員工減少了1.8萬人，生產工廠的數量大約只有2007年的一半。與此同時，公司在華爾街的價值飆升至820億美元，近3年的年回報率升至19.9%，而紐約證交所的醫藥股指數（Amex Pharmaceutical index）的回報率為14.4%。

　　趨勢稍縱即逝。當以銷售額計算的全球第四大制藥公司輝瑞（Pfizer）急不可耐地向第九大制藥公司（正是與百時美分道揚鑣的阿斯利康）大獻殷勤時—輝瑞在去年5月提出了大約1,200億美元的天價嫁妝—如果沒有注意到一個規模更大的變化正在席卷整個制藥行業，那也情有可原。這個變化就是大型制藥公司正在瘦身，而且這還是有意為之。

　　5月，默沙東（Merck）剝離了消費者健康業務。4月，賽諾菲（Sanofi）出售了價值近80億美元的成熟藥（mature drugs）業務。就在前一個月，百特（Baxter）宣布公司正準備一分為二。雅培（Abbott）把AbbieVie拆分出去。即使是強大的諾華（Novartis）也在打造其癌癥治療業務時，裁減了4個部門，它是僅次于強生（Johnson & Johnson）的全球第二大制藥公司。沒錯，大部分著名制藥公司希望效仿的并不是輝瑞模式（公司在今年的《財富》美國500強中排名第51位），而是百時美施貴寶模式（第176位），公司2013年排名第158位，2012年排名第134位。嘿，會一切順利嗎，誰知道呢？明年的名次有可能更低。

　　這次變革已經醞釀了很長時間，它是在2006年9月的某一天突然啟動的，當時吉姆?科尼利厄斯（Jim Cornelius）從家鄉印第安納波利斯（Indianapolis）飛赴紐約市（New York City），參加百時美公司的董事會會議。

　　科尼利厄斯曾經擔任Guidant公司CEO，他于2005年加入百時美董事會，由于這是一次例行會議，因此科尼利厄斯甚至沒有想過要帶上換洗的襯衫。但是當天下午的日程安排得滿滿當當。百時美一直是在聯邦政府督察員的監督下運營，這也是一年前公司與克里斯?克里斯蒂（Chris Christie，當時是新澤西州聯邦檢察官）協商的結果，因為政府指控公司存在不當的會計處理行為。現在，督察員對百時美的高管與加拿大Apotex公司的談判提出了質疑，Apotex正計劃以百時美公司的“鎮山之寶”—抗血栓藥波立維（Plavix）為藍本，生產仿制藥。百時美公司的管理層在沒有與董事會進行充分磋商的情況下，提出向Apotex支付一定費用，以推遲仿制藥的生產，這個情況引起了聯邦督察員的擔憂。

　　最終，這次努力付諸東流。Apotex在半年內向市場上供應了大量的抗血栓的仿制藥。據百時美公司的年報顯示，在美國法官下令制止這種大肆供應情況之前，公司已經至少損失了12億美元。

　　這次重大失誤讓CEO彼得?多蘭（Peter Dolan）丟官罷職。9月12日凌晨一兩點左右，科尼利厄斯接任公司CEO一職。不過，他接手的實際上是一個爛攤子。

　　科尼利厄斯在紐約的時代-華納中心（Time Warner Center）租了一套公寓，就在樓上一兩層的一間會議室里，這位臨時CEO向百時美的高級管理層闡釋了他的觀點：“一個迷你版的強生公司”在過去“把戰線拉得太長”，以至于它再也無法勝任任何工作。本世紀初，公司因為研發失誤而落后，其中最著名的莫過于Vanlev，這個治療高血壓的著名藥物一度被宣傳為絕對不能錯過的重磅產品，但是后來它居然連FDA的審批都沒有通過。

　　紫杉醇（Taxol）曾經是癌癥治療藥物中的翹楚，但是百時美在開發其繼任者方面卻毫無建樹。據說，公司計劃阻止仿制藥與紫杉醇競爭，它在全國的50個州提起法律訴訟。[為了達成和解，百時美支付了1.35億美元，此外還支付了5.35億美元與圍繞抗焦慮藥布斯帕（BuSpar）出現的訴訟達成和解。]接下來就是它與聲名掃地的ImClone公司之間的關系，這家生物技術公司開發出了治療結腸癌的革命性藥物愛必妥（Erbitux）。百時美為這家公司投以巨資—但是很快公司就發現，當ImClone的CEO因為內幕交易而身陷囹圄時[同行業的重磅人物瑪莎?斯圖爾特（Martha Stewart）也因為此事而被拘禁]，百時美成為小報爭相報道的對象。

　　除了各種丑聞之外，為那些營業額占百時美制藥收入一半的藥物做出的ZL保護努力不是被停止，就是遭到破壞。一個流傳越來越廣的傳言是，科尼利厄斯已經制定計劃，要把公司賣給賽諾菲，這家法國制藥公司曾經與百時美合作開發波立維。百時美位于新澤西州普林斯頓（Princeton）的辦公室走廊里，到處都有人在緊張地議論關于員工“正在報名上法語課”的事。

　　“當時，大家惶惶不可終日。”科尼利厄斯升任CEO后，出任公司法律顧問的桑德拉?梁（Sandra Leung）說。“突然間，我們有了一位誰都不認識的新CEO。而且他給我們出了個難題，要求我們想別人所未想。大家都不清楚公司最終會走向何方。”

　　科尼利厄斯對此也是一頭霧水。所有事情都拿出來討論。翌年，這位CEO與他的心腹認真研究了所有問題，從塑造百時美為專門從事研發的組織，到把公司搬遷至灣區（Bay Area），幾乎無所不包。他說，氣氛非常緊張，從早到晚的戰略會議結束后，科尼利厄斯經常感到頭疼不已，尤其是當他與那些堅持走規模化、大型化的老路線的高管發生爭執的時候。更讓他感到錯愕的是，百時美的大部分管理人員都沒有意識到，公司是全行業中最不賺錢的。

　　截至2007年12月，科尼利厄斯與時任首席運營官的安德烈奧蒂制定了一個計劃。百時美要……瘦身了。

　　公司的戰略手冊中從未有過瘦身這個詞。1989年，百時美（Bristol-Myers）與施貴寶（Squibb）合并后，它們成為全世界第二大制藥公司（不僅如此，百時美的品牌還包括Drano、Windex和Clairol）。兩家公司都是保健行業的巨頭，而且都擁有驕傲的發展歷程：美國國內戰爭時期，施貴寶曾經為北方的聯邦軍提供藥品，而且還推出了市場上第一款電動牙刷；百時美在第二次世界大戰期間為美軍提供青霉素，而且還曾經臨時管理過帕洛馬影業公司（Palomar Pictures），該公司拍攝了電影《復制嬌妻》（The Stepford Wives）。無論是之前的獨立公司，還是合并后的公司，百時美和施貴寶一直都是由多家公司組成的小型俱樂部，而且自《財富》美國500強排名問世以來，就一直榜上有名。

　　歸根結底就是要變革。百時美迅速開始減肥：首先裁減了價值1,800萬美元的公司飛行部門、兩架灣流（Gulfstream）私人飛機，以及百時美的飛行員和機械師隊伍。位于紐約市Park Avenue的辦公大廈的公司員工搬遷至樓層更低、價格更便宜的辦公室上班，而且公司開始用更輕的紙張印刷藥品信息宣傳手冊。（公司對最后這項措施頗為自豪，為此還在公司的年報中提到了這一點。）

　　截至2012年，公司削減成本25億美元，裁員1/3，并且把28家制藥廠減少至12家。大部分精簡是通過迅速出售百時美的非制藥資產—其中包括醫療影像部門，以及傷口護理公司康維德（ConvaTec）—以及拆分表現優異的嬰兒營養食品公司美贊臣（Mead-Johnson）來實現的。（百時美還采取措施，從新興市場中撤退。）

　　起初，制藥行業對此舉的普遍感受是，剝離資產是愚蠢之舉。許多人說，ZL懸崖迫在眉睫的百時美正在自掘墳墓。事實上，公司高層感興趣的不僅僅是挽救公司；他們更希望實現公司轉型。他們做到了。高盛集團（Goldman Sachs）的一位分析師杰米?魯賓（Jami Rubin）說，百時美的轉型是她所看到的制藥行業中最引人矚目的。“它的確讓人震驚。”她說。“今天的百時美與2007年相比完全是兩家公司。他們從一家龐大的多元化制藥公司轉變為高度專注的生物制藥公司。”

　　百時美2013年的營業額為164億美元，同比下降了7%，但是利潤額（約為26億美元）卻飆升了31%。

　　僅僅瘦身是不夠的。敏銳地判斷出投資哪些領域才算是百時美最引人矚目的成績，換言之，就是一系列它可能真正擅長的疾病治療。“當時，我們的研發資金遠不能滿足計劃中的產品需求。”科尼利厄斯說，他于2010年退休，但是仍然擔任公司董事長。目標是選擇市場競爭不太激烈的治療領域，這樣取得醫藥進步的幾率就會大得多，而且還能找到合作伙伴來分擔風險和回報。除了糖尿病以外，它還密切關注病毒學（尤其是艾滋病和肝炎）、免疫學（節段性回腸炎和類風濕性關節炎）和腫瘤學等關鍵領域的制藥情況。科尼利厄斯稱它們是百時美的“珍珠項鏈”。

　　碰巧，這個組合中還包括了一顆罕見的鉆石。

　　如果吉姆?阿利森（Jim Allison）沒有在他的Texas Honky Tonk Band樂隊吹奏口琴，那他大部分時間都是與他的老鼠待在一起。出生于得克薩斯州艾麗斯（Alice）的阿利森最終來到了加利福尼亞北部—也就是加州大學伯克利分校（UC-Berkeley）—研究小白鼠的免疫系統。為了了解人體抵抗癌細胞的情況，他潛心研究由一群功能不同的異質性淋巴細胞所組成的T細胞，它在鼠類和人類的免疫系統中非常常見。只要是關于科學問題，阿利森就顯得直言不諱：是什么激活了它們？是誰或者是什么向這些士兵下令，讓它們迅速加入戰斗？

　　1987年，一群法國科學家在T細胞表面發現了凸起的蛋白質，他們稱之為細胞毒T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）。許多生物學家確信，這種分子是激活T細胞的信號，它下令攻擊病原體或其他入侵者。在很長一段時間里，擅于言辭、胡子拉碴的阿利森一直在思考同一件事，現在阿利森是位于休斯敦的MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）免疫學部門的負責人。

　　后來，他發現實際情況截然相反[芝加哥大學（University of Chicago）的另一位研究人員也發現了同樣的情況]。這種分子不但不是T細胞的激活因子，反而是它的抑制因子，它要求免疫系統停止進攻。阿利森接下來的問題是，他能否解除這種“剎車”功能。阿利森用了一年時間研究可以阻止CTLA-4的老鼠抗體。當他最終取得成功時，他把抗體注入早已植入腫瘤的老鼠的身體。幾乎所有老鼠身體里的腫塊都消失了。阿利森震驚不已。“你可以除去一樣東西，”他驚訝地說，“然后在多數情況下會出現一連串完整的反應和永久性的免疫，這一切著實令人震驚。”

　　1996年3月，他出版了自己的研究成果，但是感興趣的人寥寥無幾。接下來的兩年里，阿利森向生物技術公司和大型制藥公司推銷自己的研究成果，希望有企業能夠開發抗體，以阻止人體內相同的細胞目標生長。

　　從科學角度來看，這是個相當嚴峻的挑戰。但是阿利森說，即使拋開這些，僅免疫療法這個概念就很難讓人接受。自20世紀初以來，當一位名叫威廉?科利（William Coley）的美國醫生用混合細菌來刺激免疫系統對惡性腫瘤做出反應，以治療癌癥病人時，大家對于利用免疫系統與癌癥作斗爭（參見時間軸附圖）的想法興奮不已。興奮之余卻是大失所望。20世紀70年代，研究人員希望一種名為干擾素的人體免疫物質可以成為治療癌癥的圣杯。（它沒能擔當起這個重任。）隨后在20世紀90年代，許多人開始著重考慮另一種天然蛋白質—白細胞介素-2（interleukin-2）。但是同樣以失敗告終。

　　以阿利森的研究為例，他說人們同樣完全不相信T細胞天生就可以產生抑制信號。又過了幾年，阿利森和兩位科學家同事才與位于新澤西州普林斯頓的Medarex公司展開合作。畢業于哈佛大學的尼爾斯?朗伯格（Nils Lonberg）在Medarex公司工作，他不僅發現了如何用人類的免疫基因來改造老鼠，而且還研究出如何從這些真正的人類基因中生產出抗體。

　　即便如此，這項任務依然嚴峻。這些人奮戰了15個月以上才得到可以控制人類CTLA-4的抗體。他們給它起名為易普利姆瑪（ipilimumab）。10年后，也就是2009年，這種藥物—后來以Yervoy的商品名出售—將屬于百時美施貴寶。就此而言，開發出這種藥物的Medarex公司也被百時美施貴寶收歸旗下。

　　百時美公司斥資24億美元收購了Medarex—制藥業分析師常常稱之為行業內有史以來最好的收購交易之一—此舉不僅讓百時美得到了一款新的重磅產品，而且還在蓬勃發展的腫瘤免疫學領域獲得了領先地位。

　　這件事多少有些運氣成分。但是百時美公司的高級管理層慧眼識珠，發現了Yervoy（其他公司卻視而不見），這才創造出這樣的運氣。

　　2000 年，Medarex 公司開始針對新的“CTLA-4阻斷劑”展開一期人體試驗，接受試驗的病人不是患有前列腺癌，就是患有轉移性惡性黑色素瘤，后者是一種致命的皮膚癌。如果說有什么不同的話，這次臨床試驗所引發的疑問（甚至是質疑）遠遠多于從中得到的答案。“反應的模式有些令人心驚膽戰。”百時美的首席科學家弗朗西斯?卡斯（Francis Cuss）說。“人們獲得了益處，但并非是傳統意義上的益處。”

　　杰德?沃爾喬克（Jedd Wolchok）是一名癌癥醫生，同時也是紀念斯隆－凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering）負責Yervoy臨床治療的免疫學家，他在一名惡性黑色素瘤患者接受治療12個星期后，認真研究了病人的掃描結果，結果令人大失所望，與其他所有處于這種癌癥晚期的轉移性患者一樣，這名病人體內的腫瘤越來越大，而且癌細胞越來越多。“無論以什么地方的標準來看，這種藥物似乎都失敗了。”沃爾喬克說。但是就在他宣布這則消息之前，他的病人阻止了他：“不要告訴我現在的情況如何。”他說。“首先我想告訴你，我感覺好多了。”

　　沃爾喬克懷疑，X光影像結果是否比藥物作用緩慢，于是他和病人同意先不采取任何措施，兩個月后再復查。當病人返回醫院復查時，他幾乎已經完全康復了。他一直活到了今天，壽命延長了8年以上，而且沒有任何復發的跡象。

　　這個案例充分顯示，臨床試驗的醫生和這種藥物的研發人員在評估這種新的治療方法時要更加耐心。免疫系統有時需要時間調整，而且反應也比傳統化療的結果要慢。好消息是它們持續的時間更長。約翰霍－普金斯大學（Johns Hopkins）惡性黑色素瘤項目主任蘇珊娜?托帕利安（Suzanne Topalian）說，盡管大部分情況的原因還需要深入研究，但是人們相信，具有記憶功能的免疫系統可以“接受再教育”，從而以長久的方式認知癌癥，它也以同樣的方式回憶起很久以前面對病原體時的反應。免疫療法也有可能讓腫瘤變得更大，這并不一定是它們在生長，而是主動免疫細胞讓它們發炎了。

　　行業里的其他公司還沒有做好等待結果完全出來的準備。阿利森說，大約10年前，輝瑞根據從Medarex公司授權獲得的抗體，開發出一種藥物，但是后來因為這種藥物不能立即收縮腫瘤，所以放棄了。

　　當然，最重要的并不是腫瘤萎縮，而是病人的存活率。埃利奧特?西格爾（Elliott Sigal）是百時美公司首席科學家，他于2013年退休，直到現在他仍然能夠感到第一次看到存活情況，或者說Yervoy的“生存分析曲線”（Kaplan-Meier）時，從脊背兩邊冒出的絲絲寒意。蘭貝托?安德烈奧蒂也深有同感，他的大部分職業生涯都致力于研究腫瘤學，而且大家普遍認為他是百時美公司內部全力支持2009年的Medarex收購交易的人之一。

　　這個曲線表明，隨著時間的推移，參加不同臨床小組研究（接受既定治療的病人和沒有接受既定治療的病人）的轉移性惡性黑色素瘤患者的生存曲線會殊途同歸，它既代表了病患面對的悲慘現實，也表明了幾十年來困擾藥物研發的一個事實。無論他們是否接受藥物治療，10年內的存活率只有10%至15%。

　　不過，有了Yervoy的幫助，圖形會有所不同：在曲線之間是一個微小但是意義非凡的缺口，它表明接受免疫療法的患者中超過20%的人可以延長壽命。誠然，對于確診患上這種病癥的人來說，這個比例不算高，但它卻是真正的進步。

　　2011年，FDA批準用Yervoy治療轉移性惡性黑色素瘤，它也因此成為第一個可以讓這種病的患者延長壽命的藥。與越來越多的特殊藥物一樣[如吉利德（Gilead）公司開發的索非布韋片（Sovaldi），Dendreon公司開發的Provenge，諾華開發的Gleevec，以及百時美自己研發的Sprycel]，Yervoy居高不下的售價讓許多人憤懣不已。在美國，注射4針Yervoy的成本是12萬美元。百時美公司辯稱，Yervoy的高售價換來的是壽命的延長，同時也反映了藥物研發中的巨額成本。

　　公眾的爭議似乎并沒有擾亂公司的計劃。2013年，Yervoy的銷售額為9.6億美元（對一款上市僅兩年，病患人口并不多的藥物來說，這是一個龐大的數字），目前公司正在開展的，研究另一種解除免疫系統剎車的藥物的臨床試驗就超過了35個：它就是人們盼望已久的nivolumab，它也來自于Medarex公司的產品系列。

　　Nivolumab的目標（人們稱之為PD-1）與Yervoy截然相反，而且其效果似乎更好、耐藥力更強。高盛集團的魯賓預測，到2020年其銷售額將至少達到45億美元。它已經給轉移性惡性黑色素瘤、腎癌和肺癌領域帶來了希望，最后一個領域將為制藥行業帶來巨大機遇（今年美國死于肺癌的人數有可能達到16萬，而死于皮膚癌的患者為1萬）。

　　有鑒于此，行業內原本持懷疑態度的大部分公司，現在紛紛致力于開發以免疫療法治療癌癥的藥物也就不足為奇了。目前，僅圍繞PD-1療法開發的藥物就超過了6種，還有許多公司競相成為首家獲得FDA批準的公司。花旗集團（Citigroup）的藥物分析師安德魯?鮑姆（Andrew Baum）指出，總之，未來10年內腫瘤免疫學藥物市場的價值將達到350億美元。“對于這個機遇究竟有多大的問題，我們目前的研究還只是隔靴搔癢。”魯賓補充道。“它將成為一個巨大的市場。”

　　截至目前，許多分析師認為百時美會輸掉這場比賽，有可能在開發PD-1藥物上占據先機的默沙東緊隨其后。（事實上，這場競賽在4月變得白熱化，當時百時美公司宣布，今年年底前它將不再設法獲得FDA對nivolumab的批準。）

　　在此，一些行業分析師質疑，百時美不斷縮減規模是否最終會成為公司發展的桎梏。在腫瘤免疫學領域—對于大型制藥公司而言，這似乎是典型的“生物技術類”細分市場—百時美也許真地需要增加分量才能成為市場領導者。

　　在4月底舉辦的百時美第一季度盈利會議上，一位分析師發問，百時美是否具備相應的商業規模在腫瘤免疫學領域開展有效的競爭，尤其是考慮到輝瑞和阿斯利康有可能會合并。安德烈奧蒂據說向來都是和藹可親，當時他卻變得態度強硬起來，仿佛是被公司不可能奮起直追的暗示激怒了。

　　“沒錯，我們做好了準備，而且我們在美國做好了準備，在世界各地也都做好了準備。”他明確地說道。“所以沒有什么好增加的了。”

　　這一點毋庸置疑，大型美國制藥公司中規模最小的企業正在準備超越大家的預期。