肉毒桿菌應用分析

　　1 肉毒桿菌毒素的毒理與作用

　　肉毒桿菌（Clostridium botulinum）是厭氧性梭狀芽孢桿菌的一種，因其可在繁殖過程中產生神經毒素蛋白——肉毒桿菌毒素（Botulinum Toxin）（亦稱為肉毒毒素或肉毒桿菌素），而成為致死性最高的病原體之一。在從溶胞的肉毒桿菌培養物中釋放時，肉毒桿菌毒素通常與其它細菌蛋白質結合，形成毒素復合物，阻止乙酰膽堿的釋放，從而使興奮性神經遞質——乙酰膽堿無法與突觸膜上的受體結合，從而影響神經沖動的傳遞，導致肌肉的松弛性麻痹，產生毒性。

　　也正是這一機制，使得20世紀50年代末科學家發現將肉毒桿菌毒素作為潛在藥物加以研究。20世紀60年代后期，美國眼科醫生利用猴子的試驗證明，A型肉毒桿菌毒素有助于斜視的矯正，而其在斜視病人中的應用研究也在之后展開。1989年12月，美國食品與藥品管理局（FDA）正式批準A型肉毒桿菌毒素制劑為新藥，用于治療12歲以上的由肌肉張力障礙引起的斜視、眼瞼痙攣等疾病，而肉毒桿菌毒素也因此成為世界上第一個被批準作為藥物治療的微生物毒素。此后，英國等也批準了肉毒桿菌毒素的治療應用。而肉毒桿菌毒素在肌肉運動障礙疾病的適應癥也從斜視、眼瞼痙攣等擴展至面肌痙攣、痙攣型斜頸、美格氏綜合癥綜合癥、偏側咬肌痙攣、美格氏綜合癥、書寫痙攣、偏頭痛、肌肉來源的疼痛、糖尿病、多汗癥（或過量出汗）、唾液分泌過多等，尤其是在除皺美容領域得到了廣泛應用。經過20余年的臨床實踐，極微小劑量（治療劑量為納克級）的肉毒桿菌毒素制劑的治療安全、有效、簡便易行。

　　2 癌癥化療后的應用

　　肉毒桿菌可以通過消除與癌癥干細胞相關聯的神經所發送出的一些信號，抑制癌癥生長，是對肉毒桿菌毒素的老作用機制探索的深化和新作用機制研究的一個典型。

　　在此之后，介于肉毒桿菌毒素對神經沖動的傳遞的影響，已有研究者將其用于預防或治療化療后疼痛——這仍然是目前難以緩解或治愈的癥狀。目前，世界衛生組織（WHO）推薦鎮痛藥物的三種處方，其中非阿片樣鎮痛藥用于輕度至中度疼痛，弱的阿片類鎮痛藥與非阿片樣物質的聯合用藥則用于中度至強度疼痛，而強的阿片類鎮痛藥則用于強度（或非常強）的疼痛。但是，這些用藥通常劑量高、頻繁，從而產生耐藥性，因而其效果仍然無法令人滿意。為此，以益普生制藥為代表的研究機構，曾研究肉毒桿菌毒素在化療引起的疼痛中的鎮痛作用，并為此申請了ZL。

　　3 腫瘤預防中的潛在應用

　　包括益普生制藥在內的肉毒毒素的開發商，也曾探討肉毒桿菌毒素在腫瘤治療和預防中的應用。例如，肉毒毒素制造商Allergan公司在其ZL中就曾經作這樣的推斷：增生和/或囊性組織等具有發展成為癌組織的風險，通過向這些組織進行局部的肉毒桿菌毒素給藥，減輕或阻止腫瘤發育之前的結節性增生或擴散性增生。

　　盡管這些制藥企業已經就肉毒桿菌毒素在腫瘤適應癥中的潛在應用作布局，且在其ZL中給出了肉毒毒素治療癌前乳腺病（如乳腺囊腫、乳腺增生癥纖維硬化期、導管內乳頭狀瘤、乳房纖維腺瘤）的實施案例，但其作用機制仍不明確，有待進一步研究。

　　 4 迷走神經與腫瘤的生長

　　要闡明其作用機制，就需要研究神經遞質與腫瘤生長之間是否存在關系。在上述要聞中，挪威科技大學（NTNU）和哥倫比亞大學等的研究人員證實，迷走神經通過釋放神經遞質促進了腫瘤生長。同時，阻止該神經信號將可以終止腫瘤的生長。

　　由于肉毒桿菌毒素對乙酰膽堿的阻抑作用已經成為常識，因此通過注射肉毒桿菌，以阻止癌細胞的擴散，進而減緩腫瘤生長成為了可能。在要聞所涉及的研究中，研究人員將局部注射肉毒桿菌阻止迷走神經釋放神經遞質的方法，與迷走神經切斷術、基因敲除等方法進行了對比，發現采用局部迷走神經切斷術或注射肉毒桿菌均具有較好的效果。與局部迷走神經切斷術相比，肉毒桿菌注射同樣可以局部使用且靶向癌癥干細胞，但成本更低且幾乎沒有副作用。

　　此外，局部肉毒桿菌注射也可以傳統的化療方法相結合，以使得化療方法更為有效。目前，挪威已經啟動了針對胃癌患者的臨床試驗。

　　5 腫瘤轉移與神經遞質

　　在這之前，已經有一些動物實驗證實，腫瘤細胞上存在著多血量神經遞質的受體，不少神經遞質具有誘導腫瘤細胞遷移、侵襲和轉移的作用。例如，有研究表明，持久性膽堿酯酶抑制劑對硫磷、馬拉硫磷可以誘發大鼠乳腺腫瘤，進而推測乙酰膽堿的過度作用可能與乳腺腫瘤的發生有關。這些研究，或許能說明，局部肉毒桿菌注射或許在乳腺癌、前列腺癌等腫瘤的治療中具有潛在的應用價值？