2015年HIV研究進展綜述

　　1. Nat Med：利用特殊藥物偽裝T細胞可抑制HIV的傳播

　　刊登在國際著名雜志Nature Medicine上的一篇研究論文中，來自埃默里大學的研究人員通過研究揭示，利用阻斷T細胞向腸道運輸的抗體來“偽裝”免疫細胞或許實現在非人類的靈長類動物HIV感染模型中降低病毒傳播的風險，相關研究就可揭示，目前治療炎性腸病的藥物或可有效用于預防HIV的感染及傳播。

　　Aftab Ansari教授表示，我們的研究目的就是闡明阻斷CD4+ T細胞向腸道組織的運輸就可以降低腸道中病毒的水平，從而幫助增加機體的免疫反應，但是我們卻發現一種抗體實際上就可以幫助用來預防HIV的傳播。研究結果顯示，抗體形式的治療方法或可有效中和HIV感染引發的胃腸道癥狀及較差的預后等病理學表現；而探索如何將這種抗體同抗逆轉錄病毒藥物相結合的治療方案是十分必要的。

　　發現自腸道中的CD4+ T細胞是HIV感染的早期靶點，而CD4+ T細胞的耗盡也被認為是疾病的先兆，文章中研究人員試圖利用抵御a4b7整聯蛋白的抗體來“偽裝”CD4+ T細胞，a4b7可以促進T細胞回歸之腸道相關的淋巴組織。這種抗體并不能消除T細胞，但其可以抑制T細胞回歸之腸道組織，并且阻斷其同HIV之間的相互作用。

　　2. PNAS：新型組合性疫苗可免于機體感染HIV

　　設計抵御HIV疫苗的目的是保護個體免于HIV感染，然而近年來HIV疫苗的設計往往適得其反，其非但不會幫助個體抵御HIV，反而會增加HIV的感染率，近日，一篇發表在國際雜志PNAS上的研究論文中，來自艾默里大學的研究人員就通過研究表示，疫苗或許會增加HIV病毒靶點作用的免疫細胞的數量，通過對HIV傳播的非人類靈長類模型進行研究發現，粘膜組織中較高水平的病毒靶向免疫細胞或許和HIV的高感染率直接相關。

　　研究者表示，當我們評估潛在的HIV/AIDS疫苗時，我們或許需要刻意避開可以激活粘膜組織中病毒靶向細胞的路徑；難以開發出AIDS疫苗的其中一個原因就是病毒可以感染免疫系統中的免疫細胞，而任何疫苗都是通過誘導免疫系統來發揮作用的。

　　而研究者們開發HIV疫苗很大一部分都是聚焦于開發可以激活抗病毒T細胞的疫苗，T細胞根據其表面的分子主要分為兩類，CD8細胞是殺傷性T細胞的代表，CD4細胞是輔助細胞的代表，CD4+ T細胞是熟知的HIV和SIV作用的靶點，當前有很多研究提出了CD8+ T細胞或許值得深入研究來開發控制HIV感染的策略。

　　這項研究中，研究人員利用編碼SIV蛋白的5種不同的疫苗組合來免疫獼猴，用于檢測細胞介導的機體免疫力的效應，但前提是并不刺激獼猴機體中中和性抗體的產生，在獼猴接受注射16小時和32小時后其又接受了兩次加強注射，隨后對獼猴重復注射低劑量的SIV，每周一次，注射15次；總的來講這種免疫體系并不能抑制SIV的感染，但是研究者在所有獼猴機體中都檢測到了循環的CD8+ T細胞，而這些細胞和抑制感染無關。

　　研究者Silvestri說道，我們發現在感染的獼猴機體的直腸活組織存在大量激活的CD4+ T細胞，本文研究顯示，如果這種新型疫苗組合可以誘導活化CD4+ T細胞的產生，那么或許可以在未來幫助開發抵御HIV感染的新型疫苗。

　　3.Nature：殺傷性T細胞廣譜免疫反應可有效清除潛在的HIV

　　目前治療HIV/AIDS的主要屏障就是在慢性感染患者機體細胞中存在隱藏的HIV，近日，一項發表于國際雜志Nature上的研究論文中，來自耶魯大學等處的研究人員開發出了一種可有效清除殘留病毒的新型策略。

　　盡管目前可以用抗逆轉錄病毒療法來治療HIV的感染，但是在患者機體中仍然存在大量潛伏的HIV，文章中研究者就提出疑問，是否殺傷T細胞可以被刺激用來有效靶向作用并殺滅包含休眠病毒的免疫細胞，相關研究結果對于設計并開發新型治療性疫苗來治療HIV患者具有非常重要的意義。

　　這項研究中，研究者首先對兩組共25名HIV患者的病毒DNA進行研究，其中10名患者為在感染三個月內進行抗病毒療法，另外15名患者為在接受治療前已經處于慢性感染的狀態；研究者發現，慢性感染個體機體中的HIV病毒庫可以被“逃逸突變”所控制，或者說是突變促使HIV來躲避殺傷性T細胞的作用。

　　4. Cell：科學家發現可以產生HIV高親和力抗體的方法

　　B細胞是人體在生理狀態下唯一可以發生體細胞高頻突變的場所，而這一過程正是B細胞產生高效抗體的過程。近日，科學家通過在硅載體上的研究發現了可以產生HIV高親和力抗體的方法。相關研究結果發表于國際生命科學頂尖雜志Cell上。

　　抗體是由成熟的B細胞或記憶性B細胞分化成漿細胞后分泌產生的免疫球蛋白，可以特異性地結合相應的抗原。親和力成熟是指漿細胞內基因高頻突變從而產生高特異性抗體的過程，是抗體生成所經歷的選擇過程，是機體有效免疫應答的關鍵因素。在這樣的選擇過程中會面臨來自細胞內的選擇壓力，使得不能與抗原特異性結合或者可與自身抗原反應的克隆得以清除。

　　能夠保護機體抵御高度變異抗原的抗體必須能夠中和多種病原。只有了解某個抗原的多種變體在真實情況下如何誘導親和力成熟，才能有助于開發有效的抗體制備的免疫方案。作者介紹了一種由抗原變體誘導的親和力成熟的硅載體模型，發現由于不同抗原變體導致矛盾的選擇壓力可以摧毀親和力成熟體系，因此直接誘導產生交叉反應抗體的可能性是非常低的。作者描述了不同時間格局排布的抗原誘導方式會如何影響這種進化過程的結果。作者通過計算模型預期，并經過構建了HIV包膜蛋白gp120載體的小鼠模型的確認，證明了使用抗原變體進行有序的免疫誘導比將各種抗原的混合物直接進行免疫更有利于產生可針對CD4表位的高特異性抗體。

　　5. Cell：抗HIV-1天然免疫輔助受體新發現

　　天然免疫反應對于HIV-1的傳播與致病過程中具有重要的作用，而HIV-1本身也進化出一系列機制逃逸ISG（IFN stimulated genes）的免疫反應。最近的一些研究發現天然免疫細胞內部可能存在一種或多種信號通路用于識別HIV-1的特征性分子物質，并引起下游的免疫反應，比如IFN的表達。

　　眾所周知，樹突狀細胞（Dendritic Cell，簡稱DC）是天然免疫的重要屏障，也是連接天然免疫與后天免疫的重要紐帶。人類的DC由于存在一類叫做SAMHD1的磷酸水解酶蛋白，因而能夠降解胞內的核酸物質，從而使得DC本身對HIV-1十分耐受。之前的研究通過向DC內部導入一類HIV-2/SIV 分泌的Vpx蛋白（可以促使SAMHD1的泛素化與水解），從而成功誘導了DC的HIV-1感染效果。該實驗證明這一條件不僅能夠促使HIV-1在細胞內部的增殖，而且也能夠促使細胞分泌IFN。

　　對于IFN的產生，之前的研究報道了很多相關的信號通路，而其中十分重要的一類是cGAMP合成酶對DNA的識別引起的IFN的表達。盡管之前有研究發現cGAMP能夠參與HIV-1的天然免疫反應，但HIV-1相關的PAMP與cGAMP是否存在直接的相互作用仍不清楚。最近，來自美國Sanford-Burnham醫學研究所的Sumit K. Chanda課題組在《Cell》雜志發表了他們對于這一問題的最新研究成果。

　　6. Nature commu:新研究預測HIV病毒反彈時間

　　近日，來自英國的科學家在國際學術期刊nature communication上發表了一項最新研究進展，在該研究中，研究人員證明他們現在可以更好地預測停止治療后HIV病毒的反彈時間，這一研究結果為了解為什么HIV病毒在一部分病人體內持續存在，而在另外一些病人體內保持休眠以及不可檢測狀態開啟了新的方向。

　　雖然目前所使用的抗逆轉錄病毒治療方法能夠阻止HIV病毒進行復制，但并不能完全消除病毒，如何摧毀隱藏的病毒池仍然是HIV研究的一個重大問題。

　　早先研究已經證明在感染幾周后利用抗逆轉錄治療方法進行HIV治療能夠在一些病人體內表現出疾病控制效果，但誘導并維持這種狀態的機制仍不清楚。

　　研究人員對一項針對HIV感染病人進行的隨機研究的數據進行了分析，他們對進行了12周抗逆轉錄治療和48周抗逆轉錄治療后暫停治療的154名病人的T細胞進行了對比，這些病人來自歐洲，巴西和澳大利亞。研究人員列出了18個免疫系統生物學標記物，結果發現其中的三個標記物--PD-1,Tim-3和Lag-3能夠顯著預測病毒的反彈時間。

　　研究人員發現這些標記物的高水平表達與治療暫停后病毒更早的反彈時間具有相關性，而這三種標記物都是T細胞疲勞的標志。

　　研究人員表示，對疲勞標記物進行研究是非常重要的一部分工作，可以為我們深入了解為什么一些病人能夠在治療暫停后仍然保持較好的病毒控制情況提供關鍵線索。

　　7. Science：HIV家族樹可揭示病毒傳播機制

　　HIV病毒非常善于躲避免疫系統的追蹤同時也讓HIV的疫苗研究停滯不前。這種“特異功能”或許也正可以成為HIV病毒的致命弱點。

　　最新一期的《Science》發表了一篇評論文章，分析了如何通過分析HIV病毒的家族進化樹來研究病毒的傳播擴散。HIV病毒是一種RNA病毒，變異速率很快。這就導致每一代的新的HIV病毒和他們的父輩在遺傳物質上略有差異。如果兩株分離的HIV病毒遺傳物質的核酸序列越接近，他們可能越晚從共同的祖先那分開。了解到這樣信息，我們可以追蹤病毒的傳播擴散方式，進而制定精準的干擾治療策略來針對HIV病毒。

　　這個方法的核心假設是，如果兩個人攜帶的HIV病毒的核酸序列差異小于1.5%，那么很可能這兩個人來自于同一個“傳染群體”（transmission cluster），他們HIV感染事件是密切相關的。通常認為，HIV病毒在傳代過程中的突變率是恒定的，研究者可以據此構建一個生物分子鐘來估算攜帶者是何時感染病毒的。再結合在同一個地理區域內的HIV攜帶者那得到的信息，研究者能夠構建類似航線圖那樣的圖像來估測HIV病毒的傳播方向和速率。已經有幾個課題組進行了類似的研究。

　　一個雄心勃勃的團隊（PANGEA_HIV）計劃測序超過2萬人攜帶的HIV病毒基因組。這些攜帶者將來自于四個泛撒哈拉地區的國家。這個團隊旨在測試是否可以通過HIV病毒的系統進化來預測新的感染的發生率，進而反過來可以揭示對HIV的感染的干預措施是否能夠有效。

　　然而，通過測序分析HIV病毒的家族系譜也存在一些局限性。同性戀在HIV的傳播中起著很大作用，尤其是男同性戀。已經有些國家判定傳播HIV和成為同性戀者是犯罪行為，有些人擔心那些政府會獲取這些研究的證據，從而發現這些同性戀者的私人信息。來自美國紐約的Mark Harrington說：”用這個研究并不能證明到底是誰傳染了誰HIV病毒，只能表明他們在HIV傳染中是密切關聯的。我們并不希望看到在各種法庭出現HIV傳播的訴訟，因為僅憑不同攜帶者感染了類似的HIV并不能確定是誰感染了誰。“

　　那些男同性戀們該膝蓋一痛了，他們或許會受到“責備”，因為研究者或許會給出他們能夠感染周圍的女性的結論，即便他們或許根本不會通過某些途徑傳播HIV給女性。