2018年即將過去，年末為大家獻上生物谷本年度心腦血管疾病專題盤點，希望讀者朋友們能夠喜歡。
doi:10.1126/science.aan3303.
美國愛荷華大學心臟研究員Long-Sheng Song博士及其團隊在之前的研究中已證實一種稱為親聯蛋白2（junctophilin-2, JP2）的結構蛋白對心跳至關重要，這種結構蛋白的丟失或破壞與心力衰竭有關。
如今，在一項新的研究中，來自美國愛荷華大學、中國上海交通大學和南通大學的研究人員著重關注JP2。他們以小鼠作為研究對象，揭示出在壓力條件下，JP2被切割成兩個片段。JP2的這種切割破壞了心臟細胞的結構和功能。他們令人吃驚地發現這兩個新產生的JP2片段之一通過前往心臟細胞的細胞核中并關閉促進心力衰竭的基因表達來保護心臟免受損傷。相關研究于2018年11月8日在線發表在Science期刊上，論文標題為“E-C coupling structural protein junctophilin-2 encodes a stress-adaptive transcription regulator”。
Song說，“我們早就知道這種蛋白是一種結構蛋白，對肌肉功能非常重要，但是我們從未預料到它也具有調節基因表達的能力。這些研究結果揭示了心肌細胞擁有一種之前未知的用來抵抗心臟壓力（cardiac stress）帶來的破壞性影響的自我保護機制。”
諸如高血壓、動脈阻塞或心臟病發作之類的心臟病癥狀都會給心臟帶來壓力。在細胞水平上，這種類型的壓力激活了鈣離子依賴性蛋白酶，即鈣蛋白酶（calpain），從而將JP2切割成兩個片段。這項新研究表明JP2的氨基端片段遷移至心臟細胞的細胞核中并啟動可阻止心力衰竭的遺傳改變。允許這個片段進入細胞核中并調節基因表達的DNA序列在從小鼠到人類的許多物種中是高度保守的。
為了證實JP2氨基端片段的有益作用，這些研究人員對小鼠進行基因改造，使得它們表達更高水平的JP2氨基端片段。當遭受心臟壓力后，這些小鼠沒有發生心力衰竭。相反地，經過基因改造后在心臟細胞的細胞核中丟失這種JP2氨基端片段功能的小鼠在遭受心臟壓力后會以更快的速度發生心力衰竭。
Song說，“我們的研究結果表明增加心臟中的JP2氨基端片段或它的功能肽的水平可能有望成為一種治療心力衰竭的策略。我們已獲得了使用這種蛋白片段的ZL，并打算研究在心力衰竭臨床前動物模型中將它運送到心臟細胞中的基因治療方法。”
除了在心肌中的作用外，JP2在其他類型的肌肉（骨骼肌和平滑肌）中大量存在，并且也起著重要的作用。這些新的研究結果表明JP2切割可能在所有類型的肌肉中起著抵抗壓力的不利影響的作用。
奶酪愛好者一直覺得享用一些蛋白質豐富的脂肪奶酪是改善生活的關鍵。現在，這一想法有了科學的支持。
奶酪富含飽和脂肪，通常被認為對心臟有害。大多數營養學家說我們應該攝入有限劑量的脂肪。但是，越來越多的研究者們發現乳制品可能不會像曾經想象的那樣對你的心臟有害。某些類型的脂肪乳制品，包括奶酪，甚至可以幫助降低膽固醇，盡管這一結論需要更有力的研究才能確定。
在最新的一項研究中，參與者連續六周吃了大量的全脂切達干酪。作者們發現，吃中等厚度的切達干酪的中年超重成年人比吃低脂奶酪或黃油的同齡人膽固醇水平更低。
這項研究最近在在《American Journal of Clinical Nutrition》雜志上發表。通過對164名超重，中年愛爾蘭成年人的研究發現，參與者在他們的飲食中加入了全脂愛爾蘭切達干酪塊，同時將其他乳制品攝入量限制在僅2盎司每天，總體體重沒有增加。與預期相反，參與者體內的總膽固醇和所謂的“壞”LDL膽固醇的水平均有降低。
研究結果與7月份發表的另一項研究密切相關，該研究對超過2,900名美國成年人進行了20多年的研究。該研究發現，食用全脂乳制品的人比其他任何人都沒有因任何原因（包括心臟病發作）死亡的風險。
越來越多的食品科學家發現，計算卡路里或專注于避免攝入特定的食物類型，如碳水化合物或脂肪，并不能夠真正促進長壽或健康生活。
DOI: 10.1136/heartjnl-2018-313005
一項最近發表在《Heart》上的新研究發現婚姻也許可以保護人們免患心臟病或者中風，同時可以保護那些高風險的人群。這項發現促使研究人員建議婚姻狀態也應該是心臟病和中風及可能的生存期的風險。
大多數心血管疾病（80%）可以被歸結于已知的風險因素：年齡、性別高血壓、高膽固醇、吸煙和糖尿病。但是并不清楚剩下的20%由什么引起。過去研究婚姻狀態的影響的研究結論互相矛盾，因此本研究為了闡明這個問題，研究人員在數據庫中搜索了現有的所有研究。
他們聚焦于225項研究中的34項，全部在1963至2015年間發表，涉及超過2000萬42-77歲的來自歐洲、北美、中東、亞洲和斯堪的納維亞半島的人群。
研究人員對這些數據的匯總分析發現，與處于婚姻狀態的人相比，未處于婚姻狀態（從不結婚、離婚、鰥居）的人患心血管疾病和關系并的風險升高（分別升高42%和16%）。從未結婚的人死于冠心病和中風的風險也升高（42%、55%）。
如果將數據進一步分類，研究人員發現離婚的人心臟病風險增加35%，而鰥居的人中風的風險升高16%。盡管是否結婚對中風后的死亡風險無明顯影響，但是心臟病發作之后，從未結婚的人死于心臟病的風險升高了42%。
作者也表示由于所有研究中使用的方法和校正方法不同，因此可能影響他們的分析結果。盡管目前還沒有關于同性伴侶、婚姻質量和與某人生活在一起（但是并未結婚）對心血管疾病影響的數據。但是作者指出這是迄今為止最大的一項研究，其參與者的年齡分布及種族分布廣泛，這也增強了這項研究結果的可靠性和適應性。
目前有許多關于婚姻為何會產生保護作用的理論，包括更早意識到并對健康問題采取措施、更可能就醫、更好的資金保障、幸福感增強、更好的友誼網絡等。“未來的研究將聚焦于是否婚姻狀態可以作為其他嚴重健康行為或者我們報道的心血管風險事件的標記物，或者是否婚姻狀態本身就是一個風險因素。”
近日，一項刊登在國際雜志Nature Medicine上的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學的研究人員通過研究發現，細胞中微管（MT）的改變或會影響人類患病心肌細胞的硬度，而逆轉這種改變或會降低心肌細胞的硬度，同時還能改善來自心力衰竭患者中移植的心肌細胞的跳動強度。此前研究人員通過研究闡明了MTs如何參與調節心跳，相關研究結果或為研究人員尋找治療心臟疾病的新型治療靶點提供了新的思路。
研究人員旨在開發新型療法來尋找受損的MTs從而逆轉其有害的影響；通過抑制受損的MTs，研究者就能夠改善損傷的人類心肌細胞的功能，正常情況下細胞MTs內部的支持系統擁有多樣的結構和信號角色，而該網絡的改變或會促進心臟疾病的發生。最近研究結果顯示，MTs發生的化學性改變，即去酪氨酸化（移除酪氨酸化學基團）就能夠控制心跳的機械特性，而且MTs的去酪氨酸化也能提供持久力來阻礙收縮心肌細胞的運動。
研究者利用質譜法和機械性能測試對MT網絡的改變和其對正常心臟功能的影響進行了特性描述，對心臟移植患者左心室組織進行分析結果表明，蛋白質的持續上調能夠誘發MTs硬度增加，利用超高分辨率成像技術，研究人員在疾病心肌細胞中就能夠觀察到密度較高的嚴重去酪氨酸化的MT網絡，其與細胞硬度增加及收縮能力下降直接相關，適當的細胞彈性和收縮對于全身的正常循環至關重要。
利用特殊藥物，研究者就能夠抑制去酪氨酸化的MTs，從而就能夠恢復疾病細胞中大約一半的收縮功能，而遺傳性地降低MT的去酪氨酸化也能夠軟化疾病細胞并且改善其收縮能力。此前的臨床試驗結果表明，過量的MT去酪氨酸化作用和肥厚型心肌病患者心臟功能下降之間存在一種直接的關聯，肥厚型心肌病即機體心肌增厚，其常常會誘發患者機體血壓和血流出現多種問題。
研究者表示，通過比較來自心臟移植患者捐獻的心臟組織和其他供體捐獻的正常心臟組織。我們就能發現，在患病的心臟中去酪氨酸化的作用或許更大，來自患病心臟的細胞常常擁有較高水平的MTs，而且這些MTs擁有高水平的去酪氨酸化作用，這一過程或與患者整個心臟功能受損有關，在移植之前，擁有較低的噴血分數（ejection fraction）常常與較高的去酪氨酸化水平有關，而噴血分數用來指示心臟的健康，其能夠測定心臟每一次收縮時從心室泵出的血液量。
目前研究人員正在尋找新方法來靶向作用心肌細胞的MTs，同時研究人員也希望通過聯合研究能夠改善基因療法，從而將特殊的酶類運輸到心臟中，逆轉心肌細胞中的去酪氨酸化作用
doi:10.1038/s41586-018-0198-8
在一項新的研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校的研究人員發現他們能夠利用一種結合到氧化磷脂（oxidized phospholipid, OxPL，即發生氧化的磷脂）上的天然抗體阻斷小鼠中的炎癥。磷脂是一種位于細胞表面上的分子，炎癥會讓它們發生氧化。即便小鼠攝入高脂肪食物，這種抗體也會讓它們免受動脈斑塊形成、動脈硬化和肝臟疾病，從而延長它們的壽命。他們首次在一種生命系統中證實OxPL觸發炎癥和導致動脈斑塊形成。這些結果也提示著一種阻止或逆轉多種炎性疾病的新方法。相關研究結果發表在2018年6月14日的Nature期刊上，論文標題為“Oxidized phospholipids are proinflammatory and proatherogenic in hypercholesterolaemic mice”。
論文通信作者、美國加州大學圣地亞哥分校醫學院醫學教授Joseph Witztum博士說，“不論你的哪個部位發生炎癥，你都會產生OxPL。這并不意味著OxPL是罪魁禍首，但它確實發揮著重要作用。”
一些磷脂---構成細胞膜的分子---易于被活性氧物質修飾，從而形成OxPL。這種事件在動脈粥樣硬化等炎性疾病中尤為常見，其中在動脈粥樣硬化中，阻塞動脈的斑塊會形成。在這項研究之前，科學家們并不能夠以一種允許他們研究磷脂氧化在炎癥和動脈粥樣硬化中作用的方式控制這種氧化。
Witztum、加州大學圣地亞哥分校醫學院資深科學家Xuchu Que及其團隊利用基因工程培育出具有兩種特殊性質的小鼠具：（1）它們具有基因突變，使其成為研究動脈粥樣硬化的一種良好模型；（2）它們產生一種被稱作E06的抗體的一個片段，這個片段剛好足以結合OxPL，從而阻止OxPL引起免疫細胞產生炎癥的能力，不過它本身并不足以導致炎癥。他們給這些小鼠喂食高脂肪食物。
與對照小鼠相比，含有E06抗體的小鼠體內發生的動脈粥樣硬化減少了28％～57％，即便在一年后也是如此，不過具有較高的膽固醇水平。這種抗體還會降低主動脈瓣鈣化（主動脈瓣硬化和變窄）、肝脂肪變性（脂肪肝疾病）和肝臟炎癥。在那些產生E06抗體的小鼠體內，血清淀粉樣蛋白A減少32％，其中血清淀粉樣蛋白A是全身性炎癥的一種標志物。
E06抗體也會延長這些小鼠的壽命。在15個月后，所有產生E06抗體的小鼠都存活，而對照小鼠的存活率為54％。
Witztum說，“我們首次發現OxPL是確實是促炎性的和致動脈粥樣硬化的，而且它們能夠通過E06抗體加以中和。這提示著讓OxPL失活的療法可能有益于減少炎癥，特別是在動脈粥樣硬化、主動脈瓣狹窄和肝脂肪變性等疾病的情形下。”
Witztum團隊如今正在與炎癥相關的人類疾病的小鼠模型中測試E06抗體，這些人類疾病包括骨質疏松癥（骨質流失）和非酒精性脂肪性肝炎（一種肝臟疾病）。
DOI: 10.1016/j.cmet.2018.05.002
生物鐘能夠控制機體中所有的重要功能，一天中體溫、血壓和某些酶類的釋放都會出現一些波動，這就是所謂的晝夜節律（circadian rhythm），近日，來自路德維希馬克西米利安慕尼黑大學的科學家們就通過研究首次闡明了晝夜節律對機體動脈粥樣硬化的影響，動脈粥樣硬化是一種血管疾病，最終會導致個體心臟病和中風的發生，相關研究刊登于國際雜志Cell Metabolism上，或有望幫助研究人員開發新型疾病療法。
在動脈粥樣硬化發生過程中，機體大動脈內壁會形成脂肪沉積，而免疫細胞會從血液中進入損傷的位點，并且通過信號物質吸引更多的細胞直到免疫反應最終“脫軌”。 動脈粥樣硬化炎癥會持續數年，然而研究人員對患動脈粥樣硬化的小鼠進行研究卻發現，上述細胞的招募受到了晝夜節律的影響，在一天中的某個特定時間，白細胞到達動脈炎癥中心的水平是其它時間的三倍，這種有節奏的遷移模式會隨著小靜脈微循環中觀察到的招募模式而改變（12個小時）。
從治療的角度來看，這兩種血管系統之間的轉變非常有趣，微循環系統中白細胞的招募對于急性感染非常重要，比如肺炎或膀胱炎等。在理想狀況下，對于動脈粥樣硬化炎癥而言，免疫細胞的招募應該停止，而不是集中在微循環過程。
研究人員表示，本文研究處于對動脈粥樣硬化研究的初期階段，從一方面來講，他們鑒別出了有節律的動脈白細胞遷移被控制的分子機制，而從另外一方面來講，這一通路的定時抑制或許以趨化因子CCL2為中心，CCL2能夠阻斷動脈粥樣硬化區域細胞的招募但卻不會影響微血管中白細胞的遷移，本文研究闡明了如何利用晝夜節律模式來作為定時的治療干預從而增強療法效率并且降低副作用的發生。
后期研究中，研究人員想通過更為深入的研究來闡明晝夜節律到底能在多大程度上導致晚期動脈粥樣硬化疾病的不穩定，此外研究者還希望重點研究動脈粥樣硬化沉積過程中晝夜節律的調節機制，比如在晝夜節律模式下細胞的死亡是否會受到控制等問題。
doi:10.1016/j.cell.2018.03.076
美國人以驚人的速度死于心臟病或心血管疾病。事實上，據估計僅今年一年，心臟病、中風和相關疾病將會造成大約61萬美國人死亡。一些藥物會有幫助，但是為了更好地解決這個問題，人們首先需要確切地知道心臟和血管的健康狀況。 如今，在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所的研究人員鑒定出發一種被稱作GPR68的蛋白能夠檢測血液流動并指導被稱作小動脈的小血管何時擴張。他們認為激活GPR68的藥物可能有朝一日對治療包括缺血性中風在內的醫學疾病是有用的。相關研究結果發表在2018年4月19日的Cell期刊上，論文標題為“GPR68 Senses Flow and Is Essential for Vascular Physiology”。論文通信作者為斯克里普斯研究所教授Ardem Patapoutian博士。
Patapoutian說，“幾十年來，人們已知血管能夠檢測血液流速的變化，而且這種信息對調節血管擴張和控制血管張力是至關重要的。”
確實，血液流動介導的擴張（flow-mediated dilation, FMD）是一種非侵入性的臨床測試，可以讓醫生知道血管系統的健康狀況。FMD受損是諸如高血壓和動脈粥樣硬化之類的多種血管疾病的前兆。
Patapoutian說，“盡管這個過程是非常重要的，但是動脈內檢測血液流動的分子仍然是未知的。”
Patapoutian和Patapoutian實驗室博士后研究員Jie Xu博士領導了這項研究。他們首先設計一臺使用液體湍流運動來代表血管中的血液流動的機器。這臺機器使用384個讓液體在一堆細胞上上下移動的活塞，其中這堆細胞被放置在一個平板的384個孔中。這種運動模擬血液如何對這些細胞施加壓力。
這些研究人員將這臺機器用于測試一系列細胞系，其中的一些細胞系發生突變從而導致與壓力檢測相關的蛋白過度表達。他們隨后進行了篩選，在這384個孔的每個孔中抑制不同的候選基因表達，并測試了每個孔中受到抑制的基因是否是對這臺機器的湍流壓力作出反應所必需的。
通過這一系列測試，這些研究人員發現了GPR68蛋白，并且證實它起著機械刺激的傳感器的作用。進一步的實驗表明GPR68對FMD是至關重要的。Patapoutian說：“在模式生物中，這種蛋白是檢測血液流動和血管系統正常地發揮功能不可或缺的。”
當小動脈不能正常地擴張時，高血壓患者具有更少的機會來降低血壓，動脈粥樣硬化患者也具有更少的機會讓血液通過阻塞的血管。
Patapoutian說，“未來的研究將探究GPR68在臨床相關的心血管疾病中的作用。我們還在探究利用小分子調節GPR68功能的可能性，這是因為這些分子在臨床上可能是有益的。”
doi:10.1126/science.aao2300
在一項新的研究中，來自日本多家研究機構的研究人員發現將一種藥物與物理療法相結合可導致小鼠和猴子從遭受的中風（也稱作卒中）中更好地恢復過來。在他們發表在2018年4月6日的Science期刊上的標題為“CRMP2-binding compound, edonerpic maleate, accelerates motor function recovery from brain damage”的論文中，他們描述了這種藥物對小鼠和猴子的影響和他們的研究發現。來自德國美因茨大學醫學中心的Simon Rumpel針對這項研究在同期Science期刊上發表了一篇標題為“Supporting recovery from brain injury”的評論類型論文，同時針對正在開發的用于治療中風患者的其他療法提出綱要。
當大腦因血管堵塞或爆裂引起的缺氧而遭受損傷時，中風便發生了。大腦不能修復死亡的神經細胞，但物理療法能夠恢復大腦功能得到一定程度的恢復，從而導致大腦中未受損傷的部分重新建立神經連接，但是能做的也就僅如此多。因此，科學家們繼續尋找更好的治療方法來幫助中風患者。在這項新的研究中，這些研究人員發現了一種促進大腦重新建立神經連接的藥物，從而導致運動技能得到更好恢復。
之前的研究已表明一種被稱作CRMP2的蛋白參與大腦中的神經連接重建。這些研究人員想知道是否有可能將一種藥物引入到大腦中，與CRMP2結合，從而有助更好地重建建立神經連接。之前的研究已提示著一種被稱作edonerpic maleate的藥物可能會做到這一點。
為了測試這種藥物，研究人員在試驗小鼠中誘發了中風，并在一天后給它們一劑這種藥物。然后，他們讓這些小鼠物理治療，并定期地對它們進行測試，以便觀察它們的運動技能恢復情況。他們報道與施用對照藥物的小鼠相比，這些小鼠的運動技能得顯著改善。他們進一步注意到只給這些小鼠提供這種藥物是不夠的；它們仍需要接受物理治療來改善運動技能。
這些研究人員對他們的結果感到滿意，他們利用猴子開展同樣的測試并報道了類似的結果。他們現在正在制定一項臨床試驗計劃，這是因為這種藥物已被證實可安全地用于人體中。
DOI: 10.1126/scitranslmed.aan6205
一組來自意大利和德國的研究團隊已經開發出了一種可吸入性納米顆粒用于治療心臟病人。在他們發表在Science Translational Medicine上的最新研究中，研究人員詳細介紹了他們如何開發納米藥物，它如何使用以及如何發揮療效。
近年來納米顆粒已經被用于遞送多種藥物到人體各種組織，大多數都采用口服給藥或者是靜脈注射給藥，但是這些方式都不能有效地將藥物輸送到心臟。因此研究人員開發出了可吸入式納米藥物，使得它們可以更快到達心臟并被心肌細胞吸收，最終改善心臟功能。
研究團隊使用與牙齒和骨頭相似的材料制備了納米顆粒——磷酸鈣納米顆粒，它們足夠小以至于可以進入心臟組織，但是又是足夠大可以裝載藥物。他們選擇了可以修復心臟細胞表面的鈣離子通道的藥物，而修復鈣離子通道被認為使恢復正常心電活動最關鍵的部分。
將藥物負載在納米顆粒上之后，研究人員給小鼠和大鼠吸入了這些藥物，這些動物的心臟都遭受了糖尿病性心臟病類似的損傷，同時研究人員檢測了動物的心臟健康狀況，結果發現用藥之前這些動物的心臟健康評分比正常動物低17%，而用藥之后評分提高了15%，幾乎完全恢復。
得到這些鼓舞人心的結果后，研究人員又在豬身上進行了研究，他們想看到這種納米藥物到底能以多快的速度到達心臟組織，結果不出所料，這種藥物比其他給藥方式更快地富集在了心臟組織。
研究團隊還報道該藥物遞送體系不會對心臟組織造成毒性，但是在進行人體實驗之前還需要進一步深入研究該藥物遞送系統的毒性
DOI:10.1136/bmj.k4247
近日，一項刊登在國際雜志British Medical Journal上的研究報告中，來自喬治全球健康研究所和牛津大學的科學家們通過研究發現，相比男性而言，吸煙、糖尿病和高血壓或會增加女性心臟病發作的風險。
文章中，研究人員對47.2萬年齡在40-69歲的人群進行研究發現，吸煙、糖尿病、高血壓及BMI大于25會讓男性和女性心臟病發作的風險增加；相比從不吸煙的男性而言，吸煙男性患心臟病的風險是前者的兩倍，而吸煙的女性患心臟病的風險則是不吸煙女性的三倍，這或許就讓女性處于心臟病發作的“過分危險”之中。此外，這種過度的危險還在高血壓、1型和2型糖尿病女性患者中被發現（與高BMI并無關聯）。
流行病學家Elizabeth Millett博士說道，總的來講，相比女性而言會有更多男性經歷心臟病發作，然而，多個主要的風險因素增加女性的風險要比增加男性風險更多一些；因此，攜帶上述風險因素（高血壓、糖尿病等）常常會讓女性處于一種相對劣勢中。與不吸煙的同性人群相比，每天吸煙至少20根的人群患心臟病的風險較高，而女性的風險是男性的兩倍。相比男性而言，高血壓常常與女性80%以上的相對風險有關，同時1型糖尿病會讓女性的相對風險增加三倍，而相比男性而言，2型糖尿病則會增加女性47%患心臟病的相對風險。
當血流速降低或停滯在心臟的某一部分就會引發心臟病發作，這常常會造成心臟組織的損傷，經歷心臟病發作的患者常常會出現在多個部位出現疾病癥狀，比如出現胸痛、呼吸急促等表現，當然還有其它癥狀，比如不尋常的疲勞、頭暈、冷汗、惡心和嘔吐等，不過這些癥狀在女性中更加常見。
文章中，研究者觀察了與機體衰老相關的心臟病發作風險，隨著年齡增長，因諸如吸煙和高血壓所引發的風險增加在兩性中都會有所減少，而女性所經歷的額外過度風險則會隨著年齡的增長而持續存在。在英國，七分之一的男性和十二分之一的女性會因冠心病而死亡，冠心病是心臟病發作的主要原因，隨著時間延續，人口老齡化的增加以及不健康生活方式的普遍化，研究者估計這會使得心臟病發作的女性患者數量與男性更為接近，這似乎也會對社會和健康資源帶來額外的負擔。
最后研究者Millett說道，本文研究結果強調了提高女性患心臟病風險意識的重要性，同時也應該確保女性和男性都能獲得基于指南的糖尿病和高血壓治療方法，同時也應該提供相應的資源幫助他們有效戒煙。
doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.313369.
每年，全世界至少有300萬人死于心源性猝死（sudden cardiac death，也稱心臟性猝死）。在美國，這個數字高達45萬人。雖然心源性猝死在老年人中更為常見，但是年輕人也受到很大影響。在1～40歲的年齡組中，每年每10萬人中就有9人受到影響。在這個年齡組中，遺傳性心臟病，包括遺傳性心律失常，導致相當大一部分的心源性猝死。
在一項新的研究中，美國貝勒醫學院的Xander Wehrens博士及其同事們研究了心臟病，包括遺傳性心律失常。除了經常與心源性猝死的高發病率相關之外，這些疾病是很難治療的。相關研究結果近期發表在Circulation Research期刊上，論文標題為“In Vivo Ryr 2 Editing Corrects Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia”。
Wehrens說，“對這項特殊的研究而言，我們的靈感來自一名患上一種稱為兒茶酚胺性多形性室性心動過速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT）的遺傳性心律失常的年輕患者。我們的這名患者有反復發作的心律失常---心跳過快或不規則---以及昏厥發作。這名患者的幾名家庭成員已將近出現致命性的心律失常或心源性猝死。當前的治療選擇包括抗心律失常藥物和植入式除顫器---一種校正某些不規則心跳的裝置---對這名患者來說并不是最佳選擇。”
遺傳學研究已表明年輕患者心律失常的原因是基因RYR2發生突變。這種基因發生的突變占將近60%的CPVT病例。這種基因編碼的蛋白形成一種調節心肌細胞中鈣離子流動的通道。心肌細胞需要適當的鈣離子流動，從而能夠以一種協調的方式進行收縮和舒張。
產生缺陷性的RYR2蛋白的基因突變導致缺陷性的鈣離子通道，從而促進不受控制的鈣離子泄漏。在運動或情緒壓力期間，攜帶著缺陷性RYR2蛋白的心臟不能夠正常地調節鈣離子流動，這可導致危及生命的心律失常。
Wehrens與貝勒醫學院分子生理學與生物物理學副教授William Lagor博士合作。Lagor是使用腺相關病毒（AAV）載體的基因治療專家。這類病毒可用于將編碼CRISPR/Cas9的DNA直接運送到心臟中。這個合作項目的長期目標是通過編輯患者自身的DNA來開發出永久性治療CPVT的方法。
Wehrens和Lagor設計了AAV載體，將CRISPR/Cas9（AAV-CRISPR）運送到活體動物的心臟中。他們推斷清除RYR2基因的致病性拷貝（攜帶著R176Q突變），能夠校正小鼠所患的這種致命性的心律失常。為了測試這種新方法，AAV-CRISPR被用來選擇性地破壞R176Q CPVT小鼠模型中的RYR2突變基因。
在出生10天后，攜帶R176Q突變的小鼠和正常小鼠接受單次注射AAV-CRISPR或安慰劑治療。五到六周后，這些研究人員對這些小鼠進行了評估，結果非常令人鼓舞。
攜帶致病性R176Q突變且接受AAV-CRISPR治療的小鼠均未發生心律失常。相比之下，71%的攜帶著這種突變且接受安慰劑治療的小鼠確實發生了心律失常。利用AAV-CRISPR對RYR2基因的缺陷性拷貝進行編輯會極大地降低存在功能障礙的RYR2蛋白的豐度。此外，仍然存在的RYR2基因的單個健康拷貝足以支持適當的心臟功能。在正常或攜帶這種突變的小鼠組中未觀察到與治療相關的不良事件。
Wehrens說，“我們特別興奮的是，我們能夠選擇性地破壞致病性的R176Q突變基因，而不會對基因組中的健康基因變體產生不利影響。我們如今正在對來自患有這種相同疾病的患者的干細胞中測試這種相同的方法，以便分析它在人細胞中的有效性和安全性。在未來，我們可能能夠利用這種方法治療心律失常綜合征患者”。
doi：10.1016/j.cmet.2018.09.022
近日，一項刊登在國際雜志Cell Metabolism上的研究報告中，來自斯克利普斯研究所的科學家們通過研究發現了一種新方法，能夠利用肥胖人群不同的分子標記來預測其患糖尿病和心血管疾病的風險，相關研究結果或能擴展醫生和科學家們對疾病進行診斷和治療的方法。
研究者Amalio Telenti表示，未來我們或許可以通過機體的代謝產物來預測肥胖個體是否會患上糖尿病和心血管疾病。利用尖端的技術，研究人員就能夠評估疾病風險和個體代謝組之間的關聯，鑒別出預測疾病風險的特殊標記；代謝組就是機體成百上千種代謝產物的集合。通過對代謝組改變進行分析，研究人員就能夠預測個體在未來幾年里患糖尿病和心血管疾病的風險會增加幾倍。
識別與個體疾病風險增加相關的代謝組模式的能力或許能作為一種強大的工具，幫助研究人員理解和預防這些疾病的發生；文章中，研究者對2396名參與者進行分析，結果發現，肥胖或能改變機體的代謝組學特性，而這在醫學上最重要的變化就是影響機體對脂肪的分配，特定的代謝產物與腹內脂肪(intra-abdominal fat)相關，腹內脂肪位于腹壁，其與機體健康風險直接相關。
最后研究人員發現了49種與機體體重指數強相關的代謝產物，體重指數是肥胖的指示器，通過對這些代謝產物的水平進行分析，研究人員就能夠以80%-90%的準確率來預測個體肥胖的狀況。更有意思的是，代謝產物的改變并不總是會與個體是否真的肥胖相對應，也就是說，一個人即便很瘦，其也存在患某種疾病的風險，這對于臨床醫生有效預測患者的疾病風險或許非常重要。
本文研究還揭示了研究者所使用的新技術如何擴展科學家們考慮疾病的方式，代替了對單一代謝產物或生物標志物來預測疾病的觀點，如今研究人員會將多種參數進行結合來分析疾病的狀態。比如，研究人員還會對參與者進行基因組的測序，他們發現，遺傳因素或許并不能很好地預測與肥胖相關的健康狀況。
下一步研究人員希望能利用這些工具來研究其它代謝性疾病，最后研究者Telenti說道，如今我們發現了肥胖的特征，但通過不同的實驗和機器學習方法，我們還能夠發現更多針對糖尿病和肝臟脂肪變性扥該疾病的靶向生物標志物。
doi:10.1063/1.5019592.
隨著年齡的增長，我們的細胞會逐漸失去它們的形狀，從而導致我們在衰老時經歷的許多影響。這給心臟帶來了特殊的問題，在那里，衰老會破壞讓血液在全身流動的心肌細胞內的蛋白網絡。
在一項新的研究中，關于心肌如何在果蠅中保持其形狀的新發現揭示了心臟功能、代謝和長壽之間存在的至關重要的關系。來自加利福尼亞大學圣地亞哥分校的研究人員發現，維持高水平的黏著斑蛋白（vinculin）---一種讓心肌細胞彼此粘在一起的蛋白---為果蠅帶來健康益處。這項新的研究證實經過培養讓黏著斑蛋白產生的數量增加50%的的果蠅具有更好的心血管健康，并且它們的平均壽命延長了三分之一。相關研究結果發表在2018年9月的APL Bioengineering期刊上，論文標題為“Preserved cardiac function by vinculin enhances glucose oxidation and extends health -and life-span”。
論文通信作者Adam Engler說，“你可以想象很多人質疑研究果蠅心臟的重要性。但是我們發現，改善這100個左右心臟細胞的功能會對果蠅的代謝產生重大影響。”
黏著斑蛋白在閏盤（intercalated disk）中起著將心肌細胞粘合在一起的作用。隨著年齡的增長，心肌細胞產生較少的黏著斑蛋白。黏著斑蛋白將心臟中的收縮性蛋白進行組裝，因此當黏著斑蛋白的水平下降時，我們的心跳變得雜亂無章，效率低下。
通過培育出具有互補基因的果蠅，Engler和他的同事們構建出一種啟動額外的黏著斑蛋白編碼基因拷貝的基因開關。為了確保僅心肌細胞產生這種蛋白，他們使用與被稱為“Tinman”的心臟發育基因相同的激活機制。Engler解釋道，這個基因得名于“因為沒有它就沒有心臟。”
雖然典型的果蠅的壽命為大約六個星期，但產生更多黏著斑蛋白的果蠅能夠存活九周的時間。此外，具有更多的黏著斑蛋白數量的果蠅更加活躍，能夠攀爬它們所在的籠子的壁，這是對果蠅運動能力的測試。
Engler和他的團隊感到吃驚的是，心臟功能的改善也有助于這些果蠅保持更健康的代謝。為了衡量這種改善，這些研究人員給這些果蠅喂食了一種特殊形式的葡萄糖，并檢測它們如何修飾和使用這種糖。
相比于正常的果蠅，含有更多黏著斑蛋白的果蠅分解更多的葡萄糖。Engler團隊得出結論，果蠅心臟中較高的黏著斑蛋白水平能夠讓其他的器官高效地獲得它們在這個分解過程中所需的營養物。
Engler團隊希望有朝一日能夠看到他們的研究工作有助于為人類開發出一種增加黏著斑蛋白表達的藥物解決方案
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