2021年7月Science期刊不得不看的亮點研究

　　2021年7月份即將結束了，7月份Science期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。

　　1.Science：減肥新機制！細胞因子TSLP通過促進皮脂分泌過多引起白色脂肪組織損失

　　肥胖及其相關并發癥是全球關注的嚴重問題。盡管有越來越多的公共衛生措施，但肥胖率仍在上升。因此，亟需確定影響脂肪過多的途徑。最近的研究已表明，免疫系統可以調節脂肪組織及其代謝功能。2型免疫細胞，如2型先天性淋巴細胞（ILC2）和嗜酸性粒細胞，會增加代謝率，而調節性T細胞（Treg細胞）會促進胰島素敏感性。

　　胸腺基質淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin, TSLP）是一種上皮細胞的細胞因子，在皮膚、肺部和腸道等屏障部位表達。鑒于TSLP已被證明可激活2型免疫細胞和導致Treg細胞增殖，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院等研究機構的研究人員在一項新的研究中猜測TSLP可用來對抗肥胖及其相關并發癥。相關研究結果發表在2021年7月30日的Science期刊上，論文標題為“Thymic stromal lymphopoietin induces adipose loss through sebum hypersecretion”。

　　TSLP激活T細胞來促進皮脂分泌，圖

　　這些作者通過給小鼠注射表達Tslp的腺相關病毒血清型8（TSLP-AAV8）來測試TSLP對肥胖的影響。與注射對照AAV8的小鼠相比，注射TSLP-AAV8的小鼠顯示出選擇性的白色脂肪組織（WAT）損失，這對飲食引起的和遺傳性的肥胖、胰島素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型有保護作用。出乎意料的是，TSLP誘導的白色脂肪組織損失不依賴于ILC2、嗜酸性粒細胞或Treg細胞。相反，它是由TSLP以不依賴于抗原的方式直接激活CD4+或CD8+αβ T細胞受體（TCRαβ）T細胞而產生的。來自注射了TSLP-AAV8的小鼠淋巴結的T細胞過繼性轉移也引起了TSLP受體缺陷（Tslpr-/-）小鼠的白色脂肪組織損失，這表明TSLP刺激的T細胞保留了它們誘導白色脂肪組織損失的能力。

　　TSLP誘導的白色脂肪組織損失與食物攝入量減少、糞便排泄熱量增加或能量代謝增加無關。相反，白色脂肪組織損失與明顯的油膩的毛發外觀有關。對注射TSLP-AAV9的小鼠提取的毛發脂質的薄層色譜分析表明，這種油性物質富含皮脂特異性脂質。皮脂是一種由皮脂腺中的皮脂細胞產生的熱量密集性物質，有助于形成物理性和免疫保護性皮膚屏障。皮膚組織學分析表明，TSLP促進皮脂分泌和皮脂細胞周轉。皮脂分泌過多是TSLP誘導白色脂肪組織缺失的原因，因為TSLP沒有誘導缺少皮脂的小鼠（asebia mice）中的白色脂肪組織缺失，而缺少皮脂的小鼠含有低形態的皮脂腺。TSLP還誘導T細胞向皮脂腺遷移，這是增強皮脂分泌所必需的。抑制T細胞遷移可防止TSLP誘導的皮脂分泌過多和隨后的白色脂肪組織損失。

　　2.Science：對抗與年齡相關的VEGF信號不足可促進健康衰老和延長壽命

　　所有的體細胞都依賴血管來提供氧氣和其他血液攜帶的物質，在某些情況下，還依賴血管內皮衍生的旁分泌因子。與其他器官系統一樣，血管系統也會經歷衰老，從而導致功能逐漸退化。鑒于血管對器官穩態的核心作用，有人假設血管衰老是機體衰老的上游的起始因素，但對這一主張的實驗支持是有限的。血管衰老涉及大血管和小血管，后者的特點是毛細血管稀少，即與年齡有關的不能保持足夠的微血管密度（microvascular density, MVD）。防止MVD減少的一個關鍵穩態機制依賴于血管內皮生長因子（VEGF）的血管生成活性，由于其缺氧誘導性，它不斷地補充失去的血管并使血管供應與組織需求相匹配。VEGF在衰老過程中不能這樣做到這一點的原因尚不清楚。

　　血管功能受損預計會擾亂器官穩態，從而促進年齡相關性的虛弱和疾病產生。因此，抵制血管衰老的關鍵方面可能是緩解這些癥狀的有效方法。假設衰老中的血管供應不足是由VEGF信號不足引起的，主要是（但不完全是）因為它在防止毛細血管損失方面起著不可或缺的作用，這促使以色列研究人員在一項新的研究中探究了確保VEGF信號維持在年輕時的水平是否能校正毛細血管損失及其后遺癥。在血管功能惡化是多器官功能障礙的上游驅動因素的前提下，他們設想這種校正可能提供全面的老年保護。相關研究結果發表在2021年7月30日的Science期刊上，論文標題為“Counteracting age-related VEGF signaling insufficiency promotes healthy aging and extends life span”。

　　盡管在小鼠衰老過程中，VEGF的產生沒有明顯減少，但縱向監測顯示，VEGF在多個關鍵器官中的信號傳遞大大減少。這與可溶性VEGFR1（sVEGFR1）產生的增加有關，這是通過VEGFR1 mRNA的選擇性剪接及其捕獲VEGF的活性的年齡相關變化產生的。通過使用轉基因VEGF功能獲得系統或腺相關病毒（AAV）輔助的VEGF轉導，適度增加循環的VEGF，可以保持更年輕的VEGF信號水平，并提供保護以防止與年齡有關的毛細血管損失、損害灌注和下降的組織氧合。衰老的標志，如線粒體功能障礙、代謝靈活性受損、內皮細胞衰老和炎癥反應，在經VEGF處理的小鼠中得到緩解。相反，通過有條件地誘導內皮細胞中的轉基因sFlt1表達而使VEGF喪失功能，加速了這些與年齡有關的不良表型的產生。經VEGF處理的小鼠壽命更長，健康壽命更長，這體現在腹部脂肪堆積減少，肝臟脂肪變性減少，與更好地保存肌肉生成力相關的肌肉流失（肌少癥）減少，骨質流失（骨質疏松癥）減少，脊柱側彎減少和自發性腫瘤的負荷減少。

　　3.Science：揭示腦膜B細胞起源自中樞神經系統邊界的淋巴造血微環境

　　腦膜（meninge）是一種覆蓋中樞神經系統（CNS）的三層膜：最外層的硬腦膜附著在顱骨骨膜上；兩層內膜，即蛛網膜和軟腦膜，覆蓋著大腦皮質。腦膜室承載著先天性和適應性免疫細胞，為中樞神經系統邊界區域提供持續的免疫監視。鑒于這種戰略位置，腦膜免疫是神經免疫性疾病的一個關鍵組成部分。最近的研究已調查了腦膜髓樣細胞的起源和動態。然而，對腦膜B細胞卻知之甚少。

　　為了研究腦膜B細胞的表型，來自美國華盛頓大學等研究機構的研究人員在一項新的研究中使用了不同的高通量技術，如單細胞RNA測序（scRNA-seq）、飛行時間流式細胞儀（CyTOF）和單細胞B細胞受體測序（scBCR-seq）。他們通過流式細胞儀和共聚焦成像進一步證實了他們的發現。他們通過骨髓移植（BMT）和聯體共生實驗來確定腦膜B細胞的來源。最后，他們研究了腦膜B細胞在衰老過程中如何發生變化。相關研究結果發表在2021年7月23日的Science期刊上，論文標題為“Heterogeneity of meningeal B cells reveals a lymphopoietic niche at the CNS borders”。

　　年輕小鼠和年老小鼠腦膜B細胞的組成。圖

　　這些作者使用scRNA-seq對小鼠腦膜進行了表征，發現腦膜B細胞包含了多個發育階段，從原B細胞（pro-B cell）到成熟B細胞。在骨髓中發現了相同的B細胞亞群，但在血液中沒有發現這一點。CyTOF和流式細胞儀進一步證實了這一結果，表明正常存在于骨髓的早期B細胞亞群在穩態狀態下也能在腦膜中找到。骨髓移植與顱骨骨髓的選擇性重組顯示，腦膜B細胞來自顱蓋（calvaria），即位于顱骨扁平骨內的造血區域。然后，他們在野生型小鼠和在B細胞中特異性地表達tdTomato熒光蛋白的CD19-Tomato小鼠之間進行了聯體共生實驗。該實驗表明，在穩態狀態下，循環B細胞對小鼠腦膜的浸潤很小。利用共聚焦成像，他們發現B細胞通過穿越內顱骨的專門血管通道從顱蓋遷移到腦膜。他們對scRNA-seq數據的相互作用組（interactome）分析突出了腦膜B細胞和硬腦膜成纖維細胞樣細胞（fibroblast-like cell, FLC）之間的分子通信網絡。值得注意的是，他們顯示硬腦膜FLC細胞表達高水平的Cxcl12，而硬腦膜早期B細胞表達它的受體Cxcr4。這些分子在各自細胞群體中的表達通過成像和流式細胞儀進行了驗證。CXCL12-CXCR4軸對骨髓早期B細胞的生存和分化是必需的，同樣的機制也可能存在于硬腦膜中。他們還發現，老年小鼠（約2歲）在硬腦膜中積累了年齡相關的B細胞（age-associated B cell, ABC）和漿細胞。與初始B細胞（na?ve B cell）相比，ABC細胞具有重要的轉錄變化、V區庫（V-region repertoire）的多樣性減少和體細胞突變的積累，這表明它們存在抗原經驗。通過scBCR-seq對B細胞克隆的分析表明，硬腦膜ABC細胞從外周滲入。在BCR克隆的基礎上，他們還認為，硬腦膜ABC細胞可能在局部經歷了終末分化，成為分泌免疫球蛋白（Ig）的漿細胞。

　　4.Science：大腦和脊髄硬膜中的非血源性髓樣細胞起源于顱骨骨髓和椎骨骨髓

　　髓樣細胞（myeloid cell）是高度異質性的，具有不同的個體發生（ontogeny）和免疫功能。包括單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞在內的髓樣細胞群體在維持中樞神經系統（CNS）功能穩態中的不同作用越來越被認可。包括硬腦膜在內的大腦邊界容納著大量的對中樞神經系統進行免疫監視的髓樣細胞。在損傷和神經炎癥期間，髓樣細胞滲入中樞神經系統，顯示出與中樞神經系統駐留巨噬細胞---小膠質細胞---不同的功能。了解中樞神經系統邊界（CNS border）和中樞神經系統實質（CNS parenchyma）在穩態狀態和擾動狀態下的髓樣細胞個體發生過程，對于人們了解患病的中樞神經系統中的免疫反應的基本機制以及設計與炎癥有關的神經系統疾病（如中樞神經系統損傷、慢性神經退行性疾病、中樞神經系統感染和腦瘤）的治療方法至關重要。

　　髓樣細胞是中樞神經系統功能的重要貢獻者，但這些細胞在中樞神經系統邊界的起源以及在炎癥或神經退行性疾病條件下它們遷移到中樞神經系統實質的路線仍不清楚。在某些情況下---比如實驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）中的單核細胞浸潤或者在中樞神經系統損傷后，髓樣細胞群體發揮著保護作用和病理作用。在一項新的研究中，來自德國美因茨大學、美國弗吉尼亞大學和華盛頓大學的研究人員認為這些不同的功能可能代表了不同的細胞來源，并試圖調查髓樣細胞浸潤的來源以及它們進入受傷或發炎的中樞神經系統實質的途徑。以前已描述過連接顱骨骨髓和硬腦膜的通道可允許中性粒細胞在中風期間遷移。因此，這些作者探討了這些通道和顱骨骨髓微環境（bone marrow niche，也譯為顱骨骨髓壁龕）是否也允許在穩態狀態下和中樞神經系統疾病的小鼠模型中維持大腦中的硬腦膜髓樣細胞庫（dural myeloid pool）。他們進一步將他們的觀察擴展到作為脊髄硬膜的潛在髓樣細胞來源的椎骨骨髓微環境（vertebrae bone marrow niche）。相關研究結果發表在2021年7月23日的Science期刊上，論文標題為“Skull and vertebral bone marrow are myeloid cell reservoirs for the meninges and CNS parenchyma”。

　　利用共享血液循環的WT-UBC-GFP或CD45.1-CD45.2小鼠的聯體配對，這些作者觀察到大腦和脊髄硬膜中有大量的單核細胞和中性粒細胞，這些細胞不是來自血液，也不是來自組織固有的祖細胞或局部增殖。通過使用幾種方法，包括顱骨-骨瓣移植和帶有頭部或身體屏蔽的選擇性輻射方案以及骨髓轉移，他們發現這些非血源性髓樣細胞起源于顱骨骨髓和椎骨骨髓。他們再次證實了顱骨骨髓-硬膜通道的存在，并描述了連接脊髓椎骨骨髓和脊髓硬膜的類似通道的存在，這使得髓樣細胞從局部骨髓庫不斷遷移的解剖路線成為可能。在各種中樞神經系統損傷模型（包括脊髓損傷、EAE和視神經擠壓傷）中，他們發現中樞神經系統相關的骨髓有助于髓樣細胞浸潤中樞神經系統實質。利用單細胞RNA測序，他們證明了血液和中樞神經系統骨髓來源的單核細胞在脊髓損傷和EAE期間浸潤脊髓的潛在非冗余作用，其中血液來源的單核細胞顯示出更多的炎癥表型和可能的致病表型。

　　5.Science：重大進展！揭示腸道HDL蛋白保護肝臟免受損傷機制

　　高密度脂蛋白（HDL）參與維持膽固醇穩態，也可能通過它與眾多血漿蛋白的相互作用而具有抗炎或抗微生物的作用。肝臟合成體內的大多數HDL，但腸道也產生HDL。然而，腸道HDL與肝臟產生的HDL發揮的不同作用還沒有被確定。HDL顆粒在重塑其貨物時，會在組織空間中循環，但到目前為止，HDL在組織內的轉運很少被研究。

　　在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學圣路易斯醫學院的研究人員推斷，了解HDL的轉運模式可能會深入了解它在健康和疾病中的作用，包括腸道制造的HDL是否與肝臟制造的HDL在功能上是冗余的。利用他們以前產生的可在任何組織位置上對HDL進行光標記的基因敲入小鼠，他們旨在追蹤腸道合成的HDL的命運。相關研究結果發表在2021年7月23日的Science期刊上，論文標題為“Enterically derived high-density lipoprotein restrains liver injury through the portal vein”。

　　腸道HDL的轉運和功能特性，圖

　　來自小腸腸道細胞的光標記HDL在回腸產生得最多，并且沒有像腸道細胞產生的乳糜微粒那樣進入引流淋巴管。相反，腸道HDL迅速進入門靜脈（portal vein），這是通往肝臟的主要血液供應。這一發現提出了肝臟是否可能從腸道HDL中受益的問題，并為他們指出了一個古老的概念，即HDL可能會中和一種可以從可滲透的腸道中逃逸出來的關鍵微生物信號：革蘭氏陰性菌的脂多糖（LPS）。過去使用多種模型的研究已表明，LPS與它在肝臟中的受體---Toll樣受體4（TLR4）---的接觸會驅動重大的肝臟病變，包括進展為纖維化的炎癥。利用生物化學、蛋白質組學和功能方法，這些作者觀察到腸道產生一種特殊的HDL亞型，稱為HDL3。與另一種HDL亞型（HDL2）不同，HDL3能有效地封存LPS，使其不能與TLR4+肝臟巨噬細胞結合。通過這種方式，腸道產生的HDL3保護肝臟免受多種小鼠肝損傷模型中觀察到的炎癥和纖維化，這些模型與人類的臨床相關情況相似，包括小腸手術切除、飲酒或高脂肪飲食。給送一種靶向轉錄因子肝X受體（liver X receptor）---一種與HDL生物生成相關的基因的主調控因子---的口服藥物，提高了腸道HDL水平，并保護小鼠免受肝臟病變。如果小鼠不表達來自腸道的HDL，這種保護就會消失，這表明腸道HDL是該藥物的一種關鍵靶標。6份門靜脈血樣與相匹配的全身靜脈血均證實了HDL3的富集。

　　從機制上講，LPS結合蛋白（LBP）在HDL3顆粒中富集，并且是HDL3掩蓋LPS而不被TLR4檢測所需的。這一發現是出乎意料的，因為LBP通過將LPS傳送到CD14，然后CD14再將LPS傳送到TLR4，從而促進TLR4信號傳遞。因此，HDL3與TLR4信號平臺的一個已知組分---LBP---相互作用，以掩蓋LPS而不被檢測到。如果不與TLR4結合，HDL3-LBP-LPS復合物就不能保留在肝臟中。相反，它離開了肝臟，而與它相結合的LPS被滅活。部分上由肝臟巨噬細胞產生的能使LPS中的關鍵脂肪酸殘基脫酰基以便激活TLR4的酰基羧酸水解酶（acyloxyacyl hydrolase）仍能訪問并作用于與HDL3結合的LPS，使之解毒。低密度脂蛋白（LDL）結合LPS，但不結合LBP，因此不能阻止LPS對肝臟巨噬細胞的激活。LBP與磷脂轉移蛋白和膽固醇酯轉移蛋白同屬脂質結合蛋白家族，它們在重塑HDL的脂質結構方面有公認的作用。另一種微生物脂質，即來自革蘭氏陽性細菌的脂磷壁酸（lipoteichoic acid），已知可與LBP結合。他們發現，它也與HDL3形成復合物，并抑制肝臟巨噬細胞的激活。

　　6.Science：重磅！利用多能性干細胞在體外成功重建支持卵母細胞發育的卵泡

　　doi:10.1126/science.abe0237； doi:10.1126/science.abj8347

　　在一項新的研究中，日本研究人員提供一種模型系統，用于利用小鼠多能性干細胞重建卵巢體細胞環境。相關研究結果發表在2021年7月16日的Science期刊上，論文標題為“Generation of ovarian follicles from mouse pluripotent stem cells”。

　　完全利用小鼠多能干細胞重建卵泡結構，包括卵母細胞。圖

　　在小鼠發育過程中，胚胎卵巢起源于新生中胚層，其次是中間中胚層和生殖嵴區（genital ridge region）的體腔上皮（coelomic epithelium）。為了利用小鼠多能性 干細胞形成胚胎卵巢體細胞，需要在體外培養中提供適當的信號來模擬一系列在體內發生的胚胎事件。利用攜帶監測每個步驟的關鍵基因表達的報告基因的小鼠胚胎干細胞（mESC），這些作者著手探索重建這種分化過程所需的體外培養條件。誘導的胚胎卵巢體細胞應在適當的條件下賦予其可靠的基因表達和功能。這些誘導的胚胎卵巢體細胞的功能應通過支持產生能夠受精和后續發育的功能性卵母細胞的能力來驗證。

　　根據報告基因的表達，這些作者確定了一系列的培養條件是以逐步的方式重現從多能性干細胞到性腺體細胞的分化過程所必需的。在這些條件下，mESC通過新生中胚層、中胚層和體腔上皮細胞狀態，分化為表達Nr5a1的胎兒卵巢體細胞樣細胞（fetal ovarian somatic cell–like cell, FOSLC），其中Nr5a1是性腺體細胞的代表性標志基因。FOSLC表現出與胚胎第12.5天的胚胎卵巢體細胞類似的轉錄特征和細胞組成。當FOSLC與mESC衍生性的原始生殖細胞樣細胞（primordial germ cell–like cell, PGCLC）聚集在一起時，PGCLC進入減數分裂，隨后的卵母細胞生長伴隨著FOSLC衍生的卵泡在體外培養中的發育。在FOSLC衍生的卵泡中發育的PGCLC衍生性卵母細胞能夠受精并發育成活的后代。這些結果表明，這種重建的功能性卵泡結構完全能夠支持卵母細胞的產生。

　　7.Science：在臨床前動物中，抗衰老藥物可降低冠狀病毒相關的死亡率

　　COVID-19大流行揭示了老年人和慢性病人在感染SARS-CoV-2后對不良后果的脆弱性。衰老是一種由導致基因表達、形態、代謝和細胞凋亡抵抗性發生變化的細胞應激引起的細胞命運。衰老細胞（Senescent cell, SnC）分泌稱為衰老相關分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）的促炎因子。衰老細胞隨著年齡的增長而積累，并推動慢性炎癥的發生。在人類細胞和組織中，通過使用一種新的感染模式，來自美國明尼蘇達大學等研究機構的研究人員探究了衰老細胞是否是隨著年齡增長而導致感染不良結果的原因。這是有意義的，因為衰老細胞可以通過一類名為senolytics（衰老細胞裂解藥物）的新藥物在體內選擇性消除，從而可能為治療COVID-19提供一種新方法。相關研究結果發表在2021年7月16日的Science期刊上，論文標題為“Senolytics reduce coronavirus-related mortality in old mice”。

　　隨著年齡增加或因慢性疾病積累的衰老細胞通過釋放更多的SASP分子對PAMP分子(如SARS-CoV-2 S1)產生反應，這會增加正常細胞中病毒進入蛋白的表達，降低病毒防御基因IFITM表達。

　　這些作者假設，由于衰老細胞釋放促炎性的SASP分子，它們可能對病原體相關分子模式（PAMP）因子有更高的反應，從而導致細胞因子風暴和多器官衰竭的風險增加。為了驗證這一點，他們用PAMP因子---脂多糖（LPS）和SARS-CoV-2刺突蛋白（S1）---處理衰老和非衰老的人類細胞，并測量SASP及其對非衰老細胞的影響。同樣地，在用LPS挑戰老齡小鼠和早衰小鼠后，他們也測量了SASP。在此之前，他們通過讓不含特定病原體（specified-pathogen–free, SPF）的小鼠接觸寵物店的小鼠或它們的床上用品，將環境病原體傳播給SPF小鼠，從而為它們創造了一種“正常的微生物體驗（normal microbial experience, NME）”。第一種轉移的病原體是小鼠肝炎病毒（MHV），它是一種與SARS-CoV-2密切相關的β冠狀病毒。與年輕的SPF小鼠相比，NME迅速殺死了年老的SPF小鼠，而年輕的SPF小鼠在NME中存活。這提供了一種實驗模式來測試senolytics藥物是否能減輕β-冠狀病毒感染的不良后果。

　　相對于非衰老細胞，人類內皮中的衰老細胞在受到LPS和S1的挑戰時變得過度炎癥。由PAMP引發的衰老細胞分泌組（secretome）導致病毒進入蛋白的表達增加，并減少了非衰老人類內皮細胞和肺上皮細胞中抗病毒基因的表達，這些事件在人類肺部活組織中被證實是相近的。相對于年輕小鼠，用LPS處理老齡小鼠明顯增加SASP在幾個器官中的表達，從而證實了這些作者在體內的假設。同樣，暴露于NME的老齡小鼠顯示出衰老細胞和SASP在多器官中的顯著增加，對MHV的免疫反應受損，死亡率為100%，而在NME之前接種針對MHV的抗體可以完全拯救死亡。用選擇性地消除NME處理后的衰老細胞的senolytics藥物漆黃素治療老齡小鼠，可使死亡率降低50%，減少血清和組織中炎性蛋白的表達，并改善免疫反應。這一點在第二種senolytics藥物治療方案---達沙替尼（Dasatinib）和槲皮素（Quercetin）的組合使用，以及老齡小鼠衰老細胞的基因消融中得到了證實，這確立了衰老細胞是導致老年生物體暴露于新型病毒病原體后的不良后果的原因。

　　8.Science：揭示輔助性T細胞表達Foxp3蛋白促進生發中心關閉機制

　　當我們接觸到一種病原體時，免疫系統中的B細胞會涌向我們的淋巴結、脾臟和扁桃體。在那里，這些細胞在生發中心中發生突變，其中生發中心是讓B細胞通過發生一連串的突變產生最有效的抗體來中和傳染性病原體的微型訓練營。只要生發中心啟動并運行，B細胞就能自由地成熟并完善其抗病方法。但當生發中心關閉（通常是在幾周后）時，這種訓練過程就會停頓下來。無論到那時形成的抗體是好是壞，都是免疫系統的最終產物。

　　如今，在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學等研究機構的研究人員描述了參與生發中心關閉的關鍵因素之一。這些發現最終可能會幫助科學家們延長或縮短生發中心活躍的時間，從而產生潛在的臨床影響。相關研究結果發表在2021年7月16日的Science期刊上，論文標題為“Expression of Foxp3 by T follicular helper cells in end-stage germinal centers”。

　　論文通訊作者、洛克菲勒大學淋巴細胞動力學實驗室負責人Gabriel D. Victora說，“如果我們能使生發中心持續更長的時間，也許我們可以在疫苗接種后幫助身體形成更強的抗體。反過來說，如果我們知道如何關閉生發中心，這可能有助于治療由過度免疫反應引起的自身免疫疾病。”

　　這些研究結果首次強調輔助性T細胞是生發中心關閉的主要媒介，這提出了一種可能性，即專門干擾這些細胞可能使科學家們能夠改變生發中心啟動和運行的時間長度。例如，在我們接種疫苗后，延長我們生發中心的壽命，可能有助于誘導我們的免疫系統制造更強的抗體。另一方面，關閉生發中心可能有助于治療自身免疫疾病---防止身體產生非常強大的靶向自身細胞并造成真正傷害的抗體。

　　9.Science：揭示人細胞利用具有洗滌劑特性的APOL3蛋白清除入侵細菌機制

　　當哺乳動物的免疫系統檢測到病原體時，一種稱為“干擾素-γ”的細胞因子的釋放引發了一種免疫召喚，從而誘導全身細胞中大量宿主基因的轉錄，而不僅僅是在免疫細胞中。但是所有這些基因的身份以及它們在保護宿主方面的作用并不為人所知。在一項新的研究中，來自美國耶魯大學的研究人員發現，由干擾素-γ刺激的一個稱為APOL3（apopliprotein L3，載脂蛋白L3）的基因產生的蛋白可以通過像洗滌劑一樣的作用來摧毀潛入宿主細胞的細菌---包圍這種病原體細胞膜的脂質，使它們破裂開。相關研究結果發表在2021年7月16日的Science期刊上，論文標題為“A human apolipoprotein L with detergent-like activity kills intracellular pathogens”。

　　APOL3殺死人細胞內的細菌，圖

　　耶魯大學免疫學家John MacMicking和他的團隊在人類上皮細胞中使用CRISPR，系統地讓數千個能夠在應對干擾素-γ時改變活性的基因中的每一個基因發生突變。他們然后將這些細胞暴露在干擾素-γ中，并發現APOL3發生突變的細胞不能抑制鼠傷寒沙門菌（Salmonella enterica serovar Typhimurium）的快速復制，其中鼠傷寒沙門菌是導致人們食物中毒的原因之一。他們確定，當細胞收到來自干擾素-γ的警告病原體入侵的信號時，它們會激活APOL3的表達。

　　為了弄清楚細胞如何利用APOL3來處理入侵者，這些作者觀察了熒光標記的APOL3對熒光標記的細菌的反應，無論是在細胞內還是在培養皿中混合這些成分時。他們觀察到APOL3與另一種由干擾素-γ誘導的蛋白質--鳥苷結合蛋白1（guanylate-binding protein 1, GBP1）---合作，穿過細菌外膜。然后，APOL3特異性地與細菌內膜的脂質結合，忽略宿主膜上常見的脂質，并將它們包圍起來--就像洗碗皂包圍鍋碗瓢盆上的油脂那樣。這種結合使膜破裂，從而破壞了細菌細胞。

　　10.Science：重大進展！揭示哺乳動物干細胞利用抗病毒Dicer抵御多種RNA病毒入侵

　　在一項新的研究中，來自英國弗朗西斯-克里克研究所的研究人員發現了一種以前認為隨著哺乳動物的進化而消失的重要機制有助于保護哺乳動物的干細胞免受SARS-CoV-2和寨卡病毒等RNA病毒的侵害。他們認為，這一發現有朝一日可能在開發新的抗病毒治療方法中得到利用。相關研究結果發表在2021年7月9日的Science期刊上，論文標題為“An isoform of Dicer protects mammalian stem cells against multiple RNA viruses”。

　　在這項新的研究中，這些作者分析了小鼠干細胞的遺傳物質，并發現它包含了構建一種命名為抗病毒Dicer（antiviral Dicer, AviD）的蛋白質的指令，AviD可以切割病毒的RNA，從而阻止RNA病毒復制。這種保護形式被稱為RNA干擾，植物和無脊椎動物的細胞也使用這種方法。

　　論文通訊作者、弗朗西斯-克里克研究所免疫生物學實驗室的Caetano Reis e Sousa說，“了解干細胞如何保護自己免受RNA病毒的侵害是非常吸引人的。事實上，這種保護也是植物和無脊椎動物所使用的，這一事實表明，這種保護可能早在哺乳動物的歷史上就存在了，直到進化樹分裂的時候。出于某種原因，雖然所有哺乳動物細胞都擁有觸發這一過程的先天能力，但似乎只有干細胞才會依賴它。通過進一步了解這一過程，并揭開我們免疫系統的秘密，我們希望為藥物開發開辟新的可能性，因為我們努力利用我們身體抵抗感染的天然能力。”