2023年開門紅！西湖大學施一公團隊CellResearch發文

　　載脂蛋白E的三種亞型(APOE2, APOE3和APOE4)僅在兩個氨基酸位置上存在差異，但其免疫調節作用卻截然不同。這種APOE亞型依賴的潛在機制仍然是謎。

　　2023年1月2日，西湖大學施一公團隊在Cell Research（IF=46）在線發表題為“LilrB3 is a putative cell surface receptor of APOE4”的研究論文，該研究表明LilrB3是APOE4的假定細胞表面受體。該研究證明APOE4，而不是APOE2，特異性地與白細胞免疫球蛋白樣受體B3 (LilrB3)相互作用。LilrB3胞外結構域(ECD)的兩個離散免疫球蛋白樣結構域識別APOE4的N端結構域(NTD)上帶正電荷的表面斑塊。

　　該原子結構揭示了兩個APOE4分子如何特異性地與兩個LilrB3分子結合，通過形成異質四聚體復合物將它們的細胞內信號基元靠近。與生化和結構分析一致，APOE4，而不是APOE2，以Lilrb3依賴的方式激活人類小膠質細胞(HMC3)進入促炎狀態。總之，該研究確定LilrB3可能是APOE4的免疫細胞表面受體，而不是APOE2，這可能有助于理解APOE亞型的生物學功能和疾病相關性。

　　APOE 基因產物APOE在脂質代謝、免疫調節和神經學中起著關鍵作用。最常見的三種APOE等位基因ε2、ε3和ε4對應于三種蛋白質異構體：APOE2、APOE3和APOE4，它們僅在112和158兩個氨基酸位置上存在差異。這些APOE亞型在生理學和病理生理學中表現出不同的作用。APOE作為主要的脂質載體之一，將脂質運送到細胞和組織，調節血脂水平。與其在脂代謝中的功能一致，APOE與包括LDL受體和HSPG受體在內的許多細胞表面受體具有高親和力。與APOE3 (Cys112/Arg158)或APOE4 (Arg112/Arg158)相比，APOE2 (Cys112/Cys158)與LDL受體的結合較弱，與III型高脂蛋白血癥的隱性形式有關。

　　APOE的免疫調節作用最初是作為血漿脂蛋白對T細胞增殖抑制作用的一部分被發現的。已知APOE抑制T細胞增殖和中性粒細胞激活，調節巨噬細胞功能、促進脂質抗原呈遞和調節炎癥和氧化。帶有APOE ε4的多發性硬化癥(MS)患者表現出加速的腦組織損失，導致早期認知障礙。

　　APOE亞型在神經學和神經退行性疾病如阿爾茨海默病(AD)中也有明顯的作用。與最常見的APOE3亞型相比，APOE4亞型發病年齡相對較早，顯著增加AD風險。相比之下，APOE2具有保護作用，因為與APOE3相比，它具有顯著較低的AD風險。早期研究表明，APOE在β-淀粉樣蛋白沉積中起作用。除了APOE亞型依賴的淀粉樣蛋白β清除的廣泛研究外，越來越多的證據表明，免疫系統功能障礙在AD病理中起著關鍵作用。特別是小膠質細胞的異常激活，導致神經毒性細胞因子的釋放和突觸修剪，與記憶喪失和AD的發展有關。在Tau病小鼠模型中，APOE4的敲入導致小膠質細胞明顯比APOE2更強的激活。

LilrB3識別APOE4的結構基礎（圖源自Cell Research ）

　　綜上所述，APOE的免疫調節功能似乎是強烈的亞型依賴。APOE是一種分泌蛋白，可能通過與免疫細胞表面受體結合發揮其功能。巨噬細胞/小膠質細胞是免疫系統的關鍵角色。白細胞免疫球蛋白樣受體B (LilrB)家族的檢查點蛋白在巨噬細胞/小膠質細胞中大量表達，并已報道調節它們的激活。值得注意的是，據報道APOE3與LilrB4相互作用抑制T細胞增殖；然而，一直無法檢測到這種相互作用。APOE還與髓樣細胞2 (TREM2)上表達的觸發受體相互作用；但是，TREM2不加區別地與所有三種APOE亞型結合。

　　總之，LilrB3已被鑒定為APOE4的特異性細胞表面受體，而不是APOE2。這種特異性配體-受體識別的結構基礎已經闡明。LilrB3與APOE4結合，但不與APOE2結合，觸發小膠質細胞HMC3細胞的激活，其特征是激活的干擾素反應。這些實驗結果為APOE亞型依賴的功能和疾病提供了線索。