21世紀最具突破性的技術

　　 在《社交網絡》這部由大衛·芬奇執導、以Facebook創始人馬克·扎克伯格為原型拍攝的電影中，有一位配角頗為人所印象深刻，他就是好萊塢大帥哥賈斯汀·汀布萊克扮演的肖恩·帕克（如上圖）。在電影中，他吸食毒品，并與維多利亞秘密女郎風流約會，而且為了利益他寫了一張支票給愛德華多·薩維林，并朝其臉上扔去，然后把這位Facebook聯合創始人趕出了公司大樓。

　　在現實中，這位很帥氣的Napster創始人當然否認上述電影中的場景。但不可否認的是，他對技術發展趨勢的判斷向來十分準確，用慧眼如炬來描述一點也不夸張，當年入股Facebook已經能夠說明一二。最近，這位硅谷超級富豪的一項捐贈，將一項新興的顛覆性技術帶到了人們的視野中：癌癥免疫療法。

　　憑借總計1.25億美元的捐款，帕克成立了以自己名字命名的帕克癌癥免疫療法研究所。在組建團隊上，他毫不吝嗇，請來了加州大學舊金山分校的生物學家杰夫·布魯斯通（如上圖）作為領頭人。布魯斯通在90年代的研究促成了其中一種癌癥免疫療法的誕生，是該領域非常著名的學者，擁有數十年的研究經驗，發表過超過300篇同行評審論文。

　　在運營策略上，帕克聲稱要將學術研究和醫藥行業進行連接。該研究所攜手業內總計37家合作伙伴，幾乎能找到的皆在其中。從傳統醫藥巨頭輝瑞，到熱門初創企業朱諾治療公司（Juno Therapeutics），再到非盈利組織美國癌癥研究協會。不開玩笑地說，帕克同學的策略是聯合癌癥免疫療法行業中的幾乎每個人。“帕克找了該領域的主要玩家，將最好的成員選出來，然后對他們說，我要給你錢讓你玩到極致。”美國癌癥協會首席醫療官奧提斯·布勞利說。他所在的機構是為數不多的沒有與帕克研究所建立合作的組織之一。

　　今年1月28日，奧巴馬簽署備忘錄啟動抗癌“登月計劃”，正式任命副總統拜登為該項計劃領導人，目標是推動癌癥預防與治療。該備忘錄指出，癌癥研究正處于“重大突破”的前夜，而加速在該領域的進展對美國而言至關重要。拜登也曾表示，該計劃想要的不是漸變，而是在攻克癌癥上的巨大躍進。無疑，免疫工程是該項計劃的重中之重。

　　繁榮時代

　　通過上市，免疫工程初創公司籌集了大量資金用于開展人體試驗。

　　如今難以用言語形容癌癥免疫療法是多么火爆。2014年以來，這一領域的數家初創公司陸續成功上市（如下圖表）；今年年初，約翰霍普金斯醫院成立了自己的免疫療法研究中心，總投資1.25億美元，其中包括來自億萬富翁、前紐約市長邁克爾·彭博的資金；免疫療法還是副總統拜登10億美元抗癌“登月計劃”中的重點板塊；同時，很多醫藥公司也迫不及待地將更多免疫療法納入自己的產品線中。

　　《連線》雜志甚至指出，在受歡迎程度上能與這項技術旗鼓相當的美國流行文化包括可頌甜甜圈、菲比小精靈、以及2005年后的Facebook。如此火爆，那么免疫工程究竟是個什么東東？

　　免疫工程：已知的“殺手”

　　人類免疫系統被稱為大自然的“大規模殺傷性武器”。它擁有十余種主要細胞類型，其中包括多種T細胞。它會抵御從未見過的病毒，比如抑制癌癥（盡管并非總是如此），而最主要的功能是避免傷及自己的身體組織。它甚至還有記憶功能，而這也是疫苗接種的依據。

　　100多年前，美國外科醫生威廉·科萊注意到，有時候意外感染會讓腫瘤消失。隨后，科萊將鏈球菌培養基注入到癌癥患者體內，發現在部分病例中出現了腫瘤收縮的狀況。1893年發表的這一發現表明，免疫系統是可以對抗癌癥的。但當時因為太多問題無法回答，癌癥免疫療法仍只是被當作一個失敗的理念。

　　免疫工程時間線

　　美國前總統吉米·卡特卡特罹患黑色素瘤。他服用了一種叫做Pembrolizumab新藥物后，癌癥擴散得到一定程度上的控制。2014年，FDA批準其用于臨床測試，該藥物通過阻攔PD-1蛋白，從而使人體產生追殺癌癥的T細胞。

　　然而，經過40多年的科學研究，研究者們終于開始了解腫瘤細胞和免疫系統對話的本質，并逐步繪制出了控制免疫系統與腫瘤互動方式的分子網絡。在過去的幾年里，基于這些洞見，醫藥公司和實驗室開始研究修復免疫系統的行為。

　　在所有提議中，最極端的方法是改變T細胞內的基因指令，目前，通過TALENs或最新的CRISPR等基因編輯技術可以輕松做到。去年，基因編輯初創公司愛迪塔斯醫藥（Editas Medicine）和英特利亞治療（Intellia Therapeutics）均與研發T細胞療法的公司簽署了合作協議。“這是一個完美的開始。”加利福尼亞大學舊金山分校研究人員杰弗里·布魯斯通說，“免疫細胞是運轉良好的機器，但我們可以讓這種運轉更加順暢。”

　　這一來自英國劍橋大學的視頻神奇地展示了T細胞擊敗癌癥細胞的過程：

　　基于過去幾十年的研究工作（以及與免疫學相關的諾貝爾獎成果），研究人員已經發現了很多重要細節，包括T細胞如何識別和殺滅入侵者等。透過顯微鏡，我們可以看到這些細胞會展現出類似于動物的行為：爬行，探查，然后抓住另一個細胞，向其注入中毒性顆粒。就像小機器人一樣，T細胞具有四處移動的能力，能夠同其他細胞對話，會釋放毒物，可改變微環境，具有記憶功能，并可實現自我增殖。

　　去年，研究者們制造了一些未來派的新型T細胞。在注入特定藥物的情況下，這些細胞才會發起靶向搜尋和殺滅行動。也就是說，這一特征可以讓這些細胞在特定的時間和地點發起進攻，具備被“遙控”功能。 目前，這些細胞只在小鼠身上進行過測試。

　　另外一種新型T細胞被研究者們稱為“谷歌高級搜索”，即只有在某種癌細胞被鎖定兩種不同的標記后，它才會發起攻擊行動——相當于對敵對細胞采取雙重確認。這些工作都至關重要，因為將T細胞靶向到肝、肺或腦的腫瘤是非常危險的。有些患者在試驗階段會因為T細胞的誤殺而不幸身亡。

　　搶灘布局

　　癌癥研究是高風險的，但就像所有高風險的事物一樣，競爭也異常激烈。先看看下面一張近幾年該領域的重大交易圖表。

　　圖中提及的賽萊克蒂斯（Cellectis）是一家成立于法國的生物技術公司，現總部位于美國曼哈頓東區，它的首個T細胞療法在去年年底被制藥公司輝瑞（Pfizer）和施維雅（Servier）所收購。該公司發明了一種名為TALENs的基因編輯方法，即通過活細胞中的DNA剪切和修復，進行癌癥治療。賽萊克蒂斯是從2011年開始研發這種療法的。

　　賽萊克蒂斯開發的T細胞有著很廣泛的應用。先前的療法使用的是患者自己的細胞，但有的患者體內并沒有足夠的T細胞。有先見之明的賽萊克蒂斯決定利用基因編輯技術開發高度工程化細胞，但最終目的卻很簡單，即實現T細胞的“普遍”供應，但T細胞一般具有巨大的殺傷潛力，并不那么容易供應。因為問題在于，你不能將X先生的T細胞注入Y先生體內，否則這些細胞會把Y先生視為‘非自我’，并發起全力攻擊。這樣一來，患者就會陷入危險境地。

　　但如果T細胞經過了基因編輯技術處理，這種風險基本可以消除，而這也是所有人所希望的。目前，這項技術已經在超過300名患者身上進行了測試，效果顯著，通常都是完全緩解。十余家制藥公司和生物技術公司正致力于將這種療法推向市場。

　　另值得關注的是，朱諾醫療在今年1月以1.25億美元的價格收購專注于單T細胞DNA測序的波士頓公司AbVitro。現在，該公司正試圖確定癌細胞中的活躍T細胞，并對其受體展開研究。朱諾醫療首席科學家海厄姆·列維茨基表示，原先需要7個月才能完成的實驗現在只需要7天，而數據累積也越來越多，平均一次實驗可產生100GB的信息。“很多事情都是技術驅動的。”他說，“這些問題的出現已經有一段時間了，但卻無法找到答案。現在通過新技術，我們可以以前所未有的方式審視它們。”

　　今年3月，由百特國際 （Baxter International）分拆出來的新制藥公司Baxalta宣布，總計投資超過 17 億美元，將與基因編輯公司Precision Bio Sciences進行合作，專攻新興的免疫治療市場。今年1月，總部設在都柏林的制藥公司Shire醫療宣布將以320億美元的高價收購Baxalta公司，意在打造世界最大的罕見病制藥公司。Baxalta雄心勃勃地表示將開發6種不同的免疫治療藥物，并預計首款藥物將在明年進行臨床試驗。

　　為了應對來自同行日趨激烈的競爭，帕克研究院的策略是聯合加州大學舊金山分校、加州大學洛杉磯分校、賓州大學、斯坦福大學、 MD安德森癌癥中心和紀念斯隆-凱特琳癌癥中心六家著名機構——這些機構的研究人員將一道全力研究三大問題：改造T細胞抗癌，尋找癌細胞的“開關”，以及發現會讓癌細胞逃避免疫系統的檢查點抑制劑。

　　不僅在研發方面，“帕克聯盟”在臨床試驗方面合作也十分緊密。試想如果一家醫藥公司要測試一種罕見癌癥的抗癌藥物，在單一地點可能需要花費兩年的時間，才能招募到足夠多的病人。但在帕克研究所里，他們可以接觸到六個地點的病人，而只需同一組人員來處理就行了。無疑，醫藥公司會喜歡這種方法，因為省去他們幾個月的時間，不用來來回回爭論。

　　甚至，“帕克聯盟”的研究ZL也是由一組律師解決。帕克研究所將嘗試一種新的模式，即與研究人員所屬的中心和大學共享一部分的ZL。那這意味著，如果這些ZL日后成了暢銷藥，那部分錢會用來繼續資助研究所的研究工作。而且，新模式也解決了ZL導致的研究問題：通常來說免疫療法結合使用更好，但是很難讓不同的公司都簽同一個試驗。這家公司有這個，那家公司有那個，兩者永不聚，但如果帕克研究所擁有了全部相關免疫療法的ZL，之后和醫藥公司簽署許可協議，問題就迎刃而解了。

　　然而現如今，參與免疫療法研究的硅谷科技企業也絕不止帕克一家。去年，谷歌在麻省理工學院舉辦了兩場有頂級免疫腫瘤學家和生物工程師參加的峰會，旨在確定免疫療法的哪些部分可以“谷歌化”。與會人員表示，這家搜索巨頭對迅速發展的新的腫瘤活檢技術的研究非常關注。這些技術方法很可能將產生關于免疫系統細胞的大數據，比如，T細胞在腫瘤內的具體活動，以及T細胞如何對腫瘤產生影響等。但到目前為止，谷歌的生命科學部門Verily還沒有正式公布，其在癌癥免疫療法方面的計劃。

　　除了創業公司、科技巨頭、癌癥研究院和大型制藥公司，醫院也是積極參與方。著名的紐約西奈山醫院從今年開始也將開始從事臨床試驗。患者會被注入一劑異常蛋白片段，而這些片段會訓練T細胞攻擊癌細胞。

　　Facebook前雇員、現擔任西奈山醫院及醫學院下屬實驗室負責人的杰弗里·哈默巴赫爾對MIT TR表示，他正在與12名程序員一道研究T細胞，開發可解釋患者癌細胞中DNA序列以及可從中預測殺傷性T細胞反應的軟件。“有趣的是，我們向美國食品藥品管理局（FDA）提交的并不是分子而是算法。”他說，“這或許是最早將程序輸出作為療法的案例之一。”

　　挽救癌癥患者的生命，但只是一個開始

　　去年6月，12個月大的英國女孩蕾拉·理查德茲已經處于病危狀態。她是一名白血病患者，雖然接受過很多次化療以及一次骨髓移植。但癌細胞仍在不斷擴散。

　　女孩所在倫敦大奧蒙德街醫院的一名醫生給上面提到的賽萊克蒂斯公司打去了電話。“我們接到了一個電話。醫生說，‘我們收治了一名缺乏T細胞的小女孩，現在已經無計可施。’”賽萊克蒂斯首席執行官安德烈·舒利卡說，“他們希望獲得一瓶還在質量控制測試階段制造的T細胞。”

　　醫生希望將蕾拉作為一個“特例”，即通過未經臨床試驗的藥物進行治療。這是一場賭注，因為這種療法僅在小鼠身上試驗過。如果治療失敗，賽萊克蒂斯的股價和聲譽將會大跌，而即便取得成功，該公司也可能會遭到監管機構調查。“一邊是對生命的挽救，一邊是對壞消息的規避。”舒利卡說。

　　去年11月，大奧蒙德街醫院宣稱蕾拉的病已經治愈。英國媒體競相報道這則感人故事，對這名勇敢的女童和敢于作為的醫生大加贊賞。鋪天蓋地的頭版報道讓賽萊克蒂斯的股價大幅飆升。兩個星期后，制藥公司輝瑞和施維雅宣布它們將以4000萬美元的價格收購這一療法。

　　雖然蕾拉案例的很多細節至今沒有披露，一些癌癥專家也表示工程化T細胞在其治療中所發揮的作用仍不明朗，但她的康復無疑給很多人帶來了希望，只是所有人都明白這只是個開始，并非意味著我們已經能夠挽救癌癥患者的生命。

　　超越癌癥

　　在“免疫工程”以及免疫系統的控制和操作上的進步，將會給癌癥治療帶來意想不到的突破。此外，這些進步還會催生用于治療HIV和自身免疫疾病，如關節炎和多發性硬化癥等。

　　去年3月，輝瑞任命林家揚擔任公司舊金山生物技術部門的負責人。該部門負責癌癥藥物開發，最近又開始制造工程化T細胞。林家揚表示，他的公司早在媒體報道蕾拉事件之前就已同賽萊克蒂斯展開磋商，當時甚至都沒有人料到她會被治愈。“這是一個巨大的驚喜。”他說。

　　林家揚表示，多年的科學研究工作最終結出果實，使得治療產品成為一種可能。他認為，這種療法將不僅僅局限于白血病，也不僅僅局限于癌癥。“我們認為這個基本原理，即改造人體細胞，會有更廣泛的寓意。”他說，“而免疫系統將會成為最便捷的工具，因為這些細胞可以移動和轉移，并會發揮重要作用。”

　　研究人員早已對自身免疫紊亂展開研究，比如糖尿病、多發性硬化癥和狼瘡等。傳染病也已進入T細胞工程師的視野。美國國家衛生研究院病毒學家、揭示HIV感染人體細胞機制的愛德華·貝格爾認為，對病毒進行永久阻斷是可能的，即所謂的“功能性治愈”。今年2月，他表示，將會把基因改造的T細胞注入猴子體內，尋找并摧毀任何存在的免疫缺陷病毒的細胞。

　　真正的流程并不像理論這么簡單。貝格爾認為，未來的路還很長，而且充滿曲折。此外，大多數涉及工程化T細胞的規程都需要患者或猴子服用可臨時殺滅自身T細胞的藥物，而在此過程中，風險不可避免。但從目前的技術發展來看，這是一種非常激進的治療方法。

　　盡管在治療HIV方面已經取得進展，但方法還有待改進。即便是在治療之后，病毒也會隱藏在人的體內，所以患者需要終生服用抗逆轉錄病毒藥物。而通過免疫工程技術，則可能不需要。這讓研究者們看到了一次治療就可永久阻斷病毒的可能性。

　　“癌癥研究工作讓我深受鼓舞。”貝格爾說，“我們可以借鑒白血病的治療理念。通過免疫系統工程治療其他疾病將是未來的一個主攻方向。就傳染病而言，我認為HIV是一個最佳實驗對象。如果你同HIV群體交談，你會發現他們急需一種療法，一種可以一勞永逸的療法。”