58.3％的晚期非小細胞肺癌患者生存期超2年！

肺癌是全球發病率最高及死亡率最高的惡性腫瘤，發病率和死亡率分別占全部腫瘤的11.6%和18.4%。其中非小細胞肺癌（NSCLC）患者約占85%，晚期患者既往5年生存率約為5%。

鉑類化學療法一直是晚期非小細胞肺癌的標準一線治療方案。但是，化學療法的毒性和副作用會影響患者的身體健康和生活質量，而且治療效果有限，在過去十年內沒有很大的發展。盡管非小細胞肺癌的治療隨著相應突變患者靶向藥物的發展而有所改善，但只有一小部分腫瘤存在這些突變，大多數腫瘤對靶向治療會產生耐藥性。

近兩年，免疫檢查點抑制劑無疑是最成功的腫瘤免疫療法之一，已經改變了肺癌的治療前景。在化療時代，晚期肺癌患者五年生存率極低，僅5%左右。而已有數據顯示，部分類型的肺癌患者采用免疫治療，其五年生存率可高達31.9%，足足提高了6倍！這無疑給更多的患者帶來了“免死金牌”。

但不盡人意的是，PD-1僅對20%~30%的患者起效，并且產生的中度至嚴重副作用高達30%，如何讓更多的患者能夠獲益于免疫治療，如何進一步提升免疫治療的有效率是腫瘤學家們現在和未來積極探索的方向。

近兩年來，除了CAR-T療法備受萬眾矚目外，基于自然殺傷（NK）細胞的免疫療法已成為治療實體瘤和血液系統惡性腫瘤的一種有前途的治療方法。研究人員說，NK細胞作為一種細胞抗癌療法更具潛力，它可能會更安全、更便宜、更快速。

人體內沖鋒陷陣斗士——NK細胞

NK細胞是人體第三類淋巴細胞，又被譽為天然免疫的核心細胞，約占淋巴細胞循環數的5%~15%，是對抗癌細胞的天生戰士。其表面缺少T細胞和B細胞的特異性標志如TCR和Smlg，曾稱為裸細胞。

與其他抗癌免疫細胞相比，如細胞毒性T細胞或樹突狀細胞，NK細胞殺滅腫瘤和病毒感染細胞的作用更強、更有效。它的激活不需要抗原遞呈過程，不用別人通風報信，就可以直接、快速將外來異物（病毒、細菌、感染細胞、癌細胞、衰老細胞等）就地正法。NK細胞游弋在全身血管行使免疫監視功能，它能在第一時間發現并啟動免疫防御功能，迅速殺死病變、癌變的細胞，因此被醫學界公認為抗癌第一道防線。

如果將人體當成一場“戰疫”的縮影，那么當面對病毒或癌細胞攻擊時，我們的社會也會啟動“免疫反應”，成千上萬的醫務工作者奔赴疫情嚴重地區。若要用人體的一種免疫細胞來形容醫務工作者的話，很容易會聯想到人體內先天性免疫系統的自然殺傷細胞（NK）細胞。

自然殺傷細胞（黃色）攻擊癌細胞（來源：科學之眼）

針對一線治療失敗的非小細胞肺癌，NK聯合PD-1生存期翻倍！

在2022年世界肺癌大會上，NKGen Biotech公司宣布，自體NK細胞療法SNK01，與PD-1抑制劑帕博利珠單抗（pembrolizumab）聯用，治療非小細胞肺癌的長達2年的隨訪數據。

試驗結果顯示，與帕博利珠單抗單藥相比，組合療法治療的患者無進展生存期（PFS）顯著延長。

NKGen的創新NK細胞免疫療法使用從患者血液中提取的高純度NK細胞，擴增并激活后回輸患者體內。目的是改善免疫系統功能，消除受感染或異常細胞，防止疾病復發（圖源NKGen公司官網）

此次入組的20例晚期非小細胞肺癌患者均在既往一線鉑類藥物治療中失敗。其中6名患者接受帕博利珠單抗單藥治療，14名患者接受不同劑量SNK01聯合治療（2x10^9個細胞或4x10^9個細胞）。

試驗數據表明，SNK01聯合治療組患者的中位無進展生存期（PFS）為6.2個月，明顯優于帕博利珠單抗組的1.7個月；此結果證明組合療法增強了患者臨床治療的抗腫瘤活性。

此外，2年的長期隨訪結果顯示，聯合治療組生存率為58.3%，PD-1單藥組為16.7%，聯合治療組的生存率增長了41.6%。

關于客觀緩解率，之前在2020年ASCO大會上曾報道過，聯合治療組的總體緩解率(ORR)為44%，與Keytruda單獨治療的0%相比，明顯更高；并且接受最高劑量的NK細胞治療的患者的ORR可以達到50%。

現貨型NK細胞療法突出重圍，完成首例非小細胞肺癌患者給藥！

近期，專注于開發新型NK細胞療法的國外腫瘤免疫治療公司和希望之城宣布，其開發的現貨型NK細胞治療候選管線CYTO-102已完成1期臨床試驗的首例患者給藥，主要是用于治療非小細胞肺癌！

CYTO-102是一種由PD-L1陽性腫瘤反應性NK細胞(TRACK-NK) 組成的通用型細胞療法，通過對NK細胞進行基因修飾以分泌高水平的可溶性IL-15。

此次臨床試驗旨在評估CYTO-102單藥或與atezolizumab（阿特珠單抗）聯用治療復發/難治性NSCLC患者的安全性和耐受性，以及關鍵的生物學終點包括NK細胞持久性和轉運，腫瘤微環境的變化以及被CYTO-102募集的內源性T細胞和NK細胞。

CytoImmune研發管線

CYTO-102設計為一種通用型細胞療法，可以直接殺死癌細胞，也廣泛刺激人體自身的內源性免疫系統，并通過產生高效的免疫反應來增強腫瘤殺傷力，最終改善患者的療效。

非小細胞肺癌治療雖然取得了進展取得了進展，但仍然是一種難以治療的癌癥，太多患者沒有持久有效的治療選擇。此種新型細胞療法有望成為非小細胞肺癌患者的一個新的治療選擇，讓我們拭目以待其療效！

NK細胞療法治療EGFR突變陽性的肺腺癌，效果更佳

一項于2019年12月發表于《Precision Clinical Medicine》雜志的研究，主要探討自然殺傷（NK）細胞免疫療法對有或無EGFR突變的非小細胞肺癌的有效性，以評估緩解率（RR）和無進展生存期（PFS）。

NK細胞治療組的血清CEA和CA125值低于非NK治療組（P＜0.05）。結果表明，NK細胞治療組的緩解率（RR）為75％，明顯高于非NK治療組的16.7％（P

通過評估免疫功能、腫瘤生物標志物、CTC、KPS和PFS的變化，此研究證明NK細胞治療對EGFR突變陽性的肺腺癌具有更好的臨床治療效果。

給NK細胞裝上“彈頭”，CAR-NK殺傷力倍增

目前用于腫瘤免疫治療的NK細胞策略有：體外活化的自體或異體NK細胞治療；聯合NK細胞和單抗藥（如免疫檢查點抑制劑）來誘導抗體特異的細胞毒性；構建CAR-NK細胞免疫療法。而CAR-T細胞療法取得的成功激發了人們對用CAR基因修飾NK細胞來增強其殺腫瘤能力的熱情。

CAR-NK就是利用基因工程給NK細胞加入一個能識別腫瘤細胞，并且同時激活NK細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體。嵌合抗原受體能顯著提高NK細胞療效特異性。這個思路和CAR-T的構建類似：CAR包括胞外的識別結構域（如scFv）識別腫瘤特異性抗原；一個跨膜結構域，和一個胞內信號結構域（CD3ζ 鏈）可以誘導NK細胞的活化。

圖為構建CAR-NK細胞免疫療法的過程

CAR-NK細胞比CAR-T細胞具有多個優勢

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與CAR-T細胞不同，CAR-NK細胞保留了通過其天然受體識別和靶向腫瘤細胞的內在能力，從而通過CAR-NK靶向治療時，腫瘤細胞能夠逃脫殺傷的可能性降低。

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CAR-NK細胞在數天至數周內不會發生免疫排斥反應。因此，它們在許多CAR-T臨床試驗中均未表現出相同的安全問題，例如沒有細胞因子釋放綜合征的困擾。

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NK細胞不需要嚴格的HLA匹配，并且沒有引起移植物抗宿主病的潛力，這卻是CAR-T細胞免疫療法一種重要的風險。

初露鋒芒！晚期非小細胞肺癌患者采用改良CAR-NK治療后，腫瘤顯著縮小！

一項于2022年5月3日發表于《Cell Transplantation》上的研究中，報道了采用改良后的CAR-NK療法治療晚期非小細胞肺癌患者的病例分析。

國內研究者們首先在體外驗證了CCCR-NK92細胞對肺癌細胞系的殺傷作用，最后，在人肺癌NOG小鼠皮下異種移植模型中進行了動物實驗，用 CCCR-NK92 細胞處理的小鼠的腫瘤體積明顯小于對照組，在實驗小鼠中未觀察到明顯的毒副作用。

此后，他們設計了一項II期臨床試驗來評估CCCR-NK92 細胞療法的療效和安全性。

2017年2月2日，69歲的女性患者被確診為非小細胞肺癌，影像結果顯示顱內轉移，而基因檢測顯示 Exon-19 19-del 突變和 T790 突變，以及肺組織中 PD-L1 表達≥1%。她第一次服用吉非替尼 3 個月。然而，由于疾病進展，她改用奧希替尼 10 個月。之后，她因顱內轉移于 2018 年 7 月 13 日接受了頭部放療。3個月后給予靶向治療藥物和局部放療，然后于2018年9月27日進行評估。她因害怕副作用拒絕化療。考慮到她的條件合適，她參加了包含用于 NSCLC 的 CCCR-NK92 細胞的臨床試驗。

經3周期的治療后，CT圖像顯示細胞療法在治療腫瘤方面具有一定的療效。具體來說，左肺包裹的胸腔內液體從46.22mm減少到 33.59mm（圖 2A ~2C），而前氣管-后腔靜脈間質區域的淋巴結從11.3mm減少到8.55mm（圖2B~2D）。

NK細胞治療前景廣闊，未來可期！

CAR-NK細胞療法是一個很有前途的臨床研究領域，對某些癌癥患者具有良好的安全性和初步療效。與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞具有自己獨特的優點，但仍面臨著一些挑戰。這些挑戰包括細胞增殖的改善，使細胞毒性的激活更有效，以及最終找到NK細胞的最佳重建方法。相信解決好這些問題，基于NK細胞優秀的抗腫瘤血統，極有可能在CAR修飾的武裝下為腫瘤治療帶來新的突破。

鑒于CAR-T的成功、CAR-NK的快速發展，將CAR工程技術沿襲用于其他類型免疫細胞的工程化改造引起了研究者們極大的興趣。