6篇Nature／Cell／Science！奧密克戎傳染性強的分子機理被發現

　　SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) 變體的體內致病性、傳播性和適應性尚不清楚。

　　2022年6月23日，香港大學陳福和(Jasper Fuk-Woo Chan)團隊在Science 在線發表題為“Pathogenicity, transmissibility, and fitness of SARS-CoV-2 Omicron in Syrian hamsters”的研究論文，該研究在敘利亞倉鼠 COVID-19 模型中將這種受關注的新變體的這些病毒學屬性與 Delta (B.1.617.2) 變體的病毒學屬性進行了比較。

　　與感染 Delta 的倉鼠相比，感染 Omicron 的倉鼠體重明顯減輕，臨床評分、呼吸道病毒負荷、細胞因子/趨化因子失調和肺損傷明顯減少。兩種變體都通過接觸傳播高度傳播。在非接觸傳播研究中，Omicron 表現出與 Delta 相似或更高的傳播能力。Delta 在沒有選擇壓力的情況下擊敗了 Omicron。一旦引入了免疫選擇壓力，其中和抗體對 Delta 有活性，但對 Omicron 的活性很差，這種情況就發生了巨大的變化。迫切需要對這種新型 VOC 有效的下一代疫苗和抗病毒藥物。

　　另外，2022年6月15日，中國科學院微生物研究所高福，趙欣，孫業平及北京生命科學研究所黃牛共同通訊在Cell 在線發表題為“Structural basis of human ACE2 higher binding affinity to currently circulating Omicron SARS-CoV-2 sub-variants BA.2 and BA.1.1”的研究論文，該研究發現人血管緊張素轉換酶 2 (hACE2) 與四個早期 Omicron 亞變體（BA.1、BA.1.1、BA.2 和 BA.3）的受體結合域 (RBD) 的結合親和力順序為 BA.1.1>BA.2>BA.3≈BA.1。 hACE2 與 BA.1.1、BA.2 和 BA.3 的 RBD 的復雜結構表明 BA.2 比 BA.1 更高的 hACE2 結合親和力與 BA.2 中不存在 G496S 突變有關。BA.1.1 中的 R346K 突變主要通過長程改變影響 BA.1.1 RBD/hACE2 界面中的相互作用網絡，并導致 BA.1.1 RBD 的 hACE2 親和力高于 BA.1 RBD。這些結果揭示了 BA.1.1、BA.2 和 BA.3 RBD 之間不同的 hACE2 結合模式的結構基礎。

　　2022年2月28日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心叢堯，Wang Yanxing及中國科學院上海巴斯德研究所黃忠共同通訊在Nature 在線發表題為“Molecular basis of receptor binding and antibody neutralization of Omicron”的研究論文，該研究通過冷凍-EM 分析，展示了 Omicron 刺突 (S) 的閉合和開放狀態，它們看起來比 G614 病毒株的對應物更緊湊，可能表明 Omicron 免疫逃避的構象掩蔽機制。此外，該研究捕獲了 Omicron S-ACE2 復合物的三種狀態，揭示了 Omicron RBM 上的取代導致新的鹽橋/氫鍵、更有利的靜電表面特性和整體增強的 S-ACE2 相互作用，符合觀察到 Omicron S 相對于 G614 具有更高的 ACE2 親和力。此外，該研究確定了與 S3H3 的 Fab 復合的 Omicron S 的結構，S3H3 是一種能夠交叉中和包括 Omicron 在內的主要關注變體的抗體，闡明了 S3H3 介導的廣譜中和的結構基礎。該研究結果為 Omicron 的受體參與和抗體中和/逃避提供了新的啟示，也可能為廣泛有效的 SARS-CoV-2 疫苗的設計提供信息。

　　2022年2月8日，Science 在線發表了中國科學院上海藥物研究所徐華強/尹萬超團隊與濟民可信鄧俗俊團隊合作的題為“Structures of the Omicron Spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody”的最新成果，該研究解析了毒奧密克戎（Omicron）變異株刺突蛋白，以及分別結合其受體ACE2和廣譜抗新冠抗體JMB2002的高分辨冷凍電鏡結構，闡述了奧密克戎變異株傳播迅速和免疫逃逸的分子機制，并揭示了治療抗體JMB2002全新的作用機制，為廣譜抗新冠抗體的設計和研發提供了新思路。

　　2022年1月21日，香港大學朱軒/陳福和/袁國勇研究團隊聯合海南醫學院熱帶轉化醫學教育部重點實驗室研究團隊共同通訊在Nature 在線發表題為“Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron”的研究論文，該研究顯示 Omicron 變體的復制在 Calu3 和 Caco2 細胞中顯著減弱。進一步的機制研究表明，與 WT 和以前的變體相比，Omicron 變體在跨膜絲氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 的使用方面效率低下，這可以解釋其在 Calu3 和 Caco2 細胞中的復制減少。與 WT 和 Delta 變體相比，感染的 K18-hACE2 小鼠的上呼吸道和下呼吸道中的 Omicron 復制顯著減弱，這導致其肺部病理學得到顯著改善。與 SARS-CoV-2 WT、Alpha、Beta 和 Delta 變體相比，Omicron 變體感染導致的體重減輕和死亡率最小。總體而言，該研究表明與 WT 和以前的變體相比，Omicron 變體在小鼠中的病毒復制和致病性減弱。

　　2022年1月5日，南方科技大學王培毅，中國科學院微生物研究所高福及齊建勛共同通訊在Cell 在線發表題為“Receptor binding and complex structures of human ACE2 to spike RBD from Omicron and Delta SARS-CoV-2”的研究論文，該研究探索了人類受體 ACE2 (hACE2) 與 VOC RBD 之間的結合特性，并解析了 Omicron RBD-hACE2 復合物及Delta RBD-hACE2 復合物的晶體和冷凍電鏡結構。 該研究發現，與 Alpha、Beta 和 Gamma 不同，與原型 RBD 相比，Omicron RBD 與 hACE2 的結合親和力相似，這可能是由于免疫逃逸和傳播性的多重突變的補償。Omicron-hACE2 和 Delta-hACE2 的復雜結構揭示了 RBD 特異性突變如何與 hACE2 結合的結構基礎。

　　嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 于 2019 年底首次被發現，并迅速發展成為近幾十年來最重要的全球健康挑戰。盡管疫苗和抗病毒藥物的快速生產以及各種非藥物公共衛生措施的全球實施，2019 年冠狀病毒病 (COVID-19) 大流行持續了近 2 年，因為出現了更多的關注變體 (VOC)，這些變體表現出更強的傳播性。Alpha (B.1.1.7) 變體出現在 2020 年中期，并迅速超越了 Beta (B.1.351) 變體。自 2021 年中期以來，具有增強的傳播性和中等水平的抗體抗性的 Delta (B.1.617.2) 變體隨后取代了 Alpha (B.1.1.7) 變體。

　　Omicron (B.1.1.529) 變體于 2021 年 11 月在南非首次發現，現已影響至少 149 個國家。這種新的 VOC 在刺突處有數量驚人的突變 (>30)，這顯著降低了疫苗誘導的血清抗體以及治療性單克隆抗體的中和活性。與由住院率確定的先前變體相比，由 Omicron 引起的感染嚴重程度的初步分析尚無定論，其中一些顯示住院率降低，而另一些則顯示缺乏顯著差異。

Omicron和Delta在敘利亞倉鼠中的接觸和非接觸傳播（圖源自Science ）

　　從早期流行病學數據中更明顯的是，即使在兩劑 COVID-19 疫苗接種率較高的人群中，Omicron 也在迅速傳播。然而，這是否是由于 Omicron 的內在傳播性或其他外部環境（社會因素）是未知的。目前，人們對 Omicron 的體內致病性、傳播性和適應性知之甚少。

　　在這項研究中，通過將 Omicron 的這些病毒學屬性與敘利亞倉鼠 COVID-19 模型中的 Delta 進行比較，研究了 Omicron 的這些病毒學屬性，該模型密切模擬了非致命的人類疾病，并已被廣泛用于研究 SARS-CoV-2 感染生物學的各個方面。

Omicron 和 Delta 在敘利亞倉鼠體內適應性的比較（圖源自Science ）

　　與感染 Delta 的倉鼠相比，感染 Omicron 的倉鼠體重明顯減輕，臨床評分、呼吸道病毒負荷、細胞因子/趨化因子失調和肺損傷明顯減少。 兩種變體都通過接觸傳播高度傳播。 在非接觸傳播研究中，Omicron 表現出與 Delta 相似或更高的傳播能力。Delta 在沒有選擇壓力的情況下擊敗了 Omicron。 一旦引入了免疫選擇壓力，其中和抗體對 Delta 有活性，但對 Omicron 的活性很差，這種情況就發生了巨大的變化。 迫切需要對這種新型 VOC 有效的下一代疫苗和抗病毒藥物。