AD：中年胖、晚年瘦，癡呆風險飆升288％！

　　目前，肥胖已經成為影響人類健康的頭號殺手。幾乎所有的慢性心腦血管疾病的發生都與肥胖有著千絲萬縷的聯系，這其中自然也包括嚴重影響老年人健康壽命的癡呆。

　　然而俗話說：“世事無絕對”。隨著科學研究的進展，“肥胖悖論”的提出似乎為“萬惡之源”肥胖開辟出了一條救贖之路。

　　所謂“肥胖悖論”是指對于某些特定的慢性疾病，BMI指數較高的人存活時間較長。盡管大量的研究都已指出肥胖與癡呆發病風險之間的正相關關系，然而在近幾年發表的一些研究中表明：“肥胖悖論”也存在于癡呆的發病過程中——具有較低水平BMI的老年人竟會增加癡呆的發病風險[1-3]。

　　 除此之外，研究者們還觀察到，相較于健康對照組，在生命末期（late-life）發生癡呆的患者，其在確診的十年前（甚至更早）便表現出顯著的體重下降趨勢[4,5]。

　　小伙伴們也許已經注意到，在癡呆發生中的“肥胖悖論”現象大多是在老年人群中被觀察到。也就是說，存在這樣一種可能：即中年期BMI上升，伴隨終年期BMI下降的個體更有可能發生癡呆。為了證明這一假設，最近的一篇大型縱向人群隊列研究探究了BMI長期的變化軌跡與癡呆發生風險的關聯。

　　經過對2,405位中年參與者（30-50歲）近40年的隨訪，波士頓大學的研究者們發現一條先增后降的BMI變化軌跡與癡呆的發病存在顯著的統計學關聯（HR: 3.88, 95% CI: 1.38-10.9）。該研究發表在神經系統疾病的權威期刊Alzheimer’s & Dementia上。

　　該研究納入了來自弗雷明翰研究（Framingham Study）的2,405位符合要求的參與者（基線年齡30-50歲、有BMI測量數據、隨訪完整），經過39年（1979年-2018年）的隨訪，一共記錄了15,992人次的BMI重復測量數據。對癡呆的診斷采用了系統性的評估方式，即對所有認知功能下降的參與者進行MMSE量表評分。認知功能下降的信息來源包括隊列定期隨訪、神經學與神經心理學評估、醫療就診數據和家庭入戶調查[4]。

　　在統計方法中，研究者們首先使用混合效應模型（mixed effect model）擬合個體的BMI重復測量數據，并根據BMI整體的變化趨勢將受試人群分為兩組，即BMI下降組（斜率 < 0）和非BMI下降組（斜率 ≥ 0）。

　　接下來，對BMI下降的人群，研究者使用軌跡分析[6]識別其潛在的BMI變化軌跡，并根據識別出的不同BMI軌跡對人群進行進一步的分組。

　　在本研究的受試者中，研究者共識別出三種不同的BMI下降軌跡，分別為：早期下降（early decline）,占人群的11.1%；后期下降（late decline）,占人群的76.8%；先升后降（increase and decline）,占人群的12.1%。加上非BMI下降組，總體人群被分成了四個不同的BMI變化組。

　　接下來，研究者對四個不同的BMI變化組設置啞變量帶入Cox回歸模型中，以非BMI下降組為參考組，觀察其它BMI下降組與癡呆發病風險的關聯。模型調整了年齡、性別、教育水平、基線是否超重和生活方式因素等。

　　從Cox回歸模型的結果中，我們不難發現，早期BMI下降人群和后期BMI下降人群與癡呆的發生之間沒有顯著的統計學關聯。然而，重點來了，相對于非BMI下降組，先升后降的BMI軌跡組發生癡呆的風險升高了288%!

　　最后，研究者進行敏感性分析來驗證結果的穩定性。進一步調整其他共病、基線BMI水平或是考慮死亡競爭風險后都沒有改變結果的顯著性。

　　研究發現證實了我們開頭的假設，即中年期BMI上升、老年期BMI下降的變化模式與癡呆的發病風險增加有關。對于這樣的結果，作者并沒有給出潛在機制上的討論。

　　其實，關于“肥胖悖論”是否真的存在，科學界依舊存在極大的爭議。所謂“魔高一尺，道高一丈”，越來越多的大型流行病學證據都證實肥胖人群的心血管發病率和死亡率顯著增加，從而劍指“肥胖悖論”。

　　回到我們本次的研究中，作者也承認癡呆發生中的“肥胖悖論”現象很可能是由于癡呆患者在無癥狀的臨床前期（asymptomatic preclinical period）發生的體重下降所導致的觀察到的因果關系的逆轉!

　　如果我們仔細觀察圖1中的三條BMI下降軌跡，結合Cox回歸結果，不難發現，紅色和藍色兩條持續下降的BMI軌跡與癡呆發病之間并沒有顯著關聯。換句話說，如果我們在中年期沒有體重控制失敗導致的BMI上升，即使我們的體重持續下降也不會增加癡呆的發病風險。

　　另外，通過觀察綠色軌跡，我們甚至還可以得到這樣的推論：對于一個中年期BMI大幅升高的你，就算在之后的日子里費盡力氣降低BMI，仍舊會增加癡呆的發病風險。正所謂亡羊補牢，為時晚矣!

　　總之，這篇研究結果提示了對于預防癡呆的發生，只關注某一次BMI的測量值是遠遠不夠的，還要注重BMI的長期變化趨勢對癡呆發病的影響。考慮到癡呆發生前期的隱匿性和癡呆對老年人群帶來的嚴重健康危害，我們是不是應該將BMI長期的變化軌跡作為對老年人癡呆預防的一項新篩查指標呢？