AI與超級細菌展開斗爭尋找新抗生素藥物對抗耐藥性感染

麻省理工學院和麥克馬斯特大學的研究人員利用一種人工智能算法，發現了一種新的抗生素，可以殺死一種造成許多耐藥性感染的細菌。如果開發出來用于病人，這種藥物可以幫助打擊鮑曼不動桿菌，這是一種經常在醫院發現的細菌，可能導致肺炎、腦膜炎和其他嚴重感染。這種微生物也是造成伊拉克和阿富汗受傷士兵感染的主要原因之一。

"鮑曼不動桿菌可以在醫院的門把手和設備上生存很長時間，它可以從環境中吸收抗生素抗性基因。"前麻省理工學院博士后、現為麥克馬斯特大學生物化學和生物醫學科學助理教授喬納森-斯托克斯說："現在發現鮑曼不動桿菌分離物對幾乎所有抗生素都有抗性，這真的很常見。"

研究人員使用機器學習模型從近7000種潛在的藥物化合物庫中確定了這種新藥，他們訓練這種模型來評估一種化學化合物是否會抑制鮑曼紐氏菌的生長。

麻省理工學院和麥克馬斯特大學的研究人員利用一種人工智能算法，發現了一種新的抗生素，可以殺死一種細菌（鮑曼不動桿菌，粉紅色），它是許多耐藥性感染的罪魁禍首。資料來源：Christine Daniloff/MIT；鮑曼不動桿菌圖片由CDC提供

麻省理工學院醫學工程與科學研究所（IMES）和生物工程系的Termeer醫學工程與科學教授James Collins說："這一發現進一步支持了人工智能可以大大加快和擴大我們尋找新型抗生素的前提。我很興奮，這項工作表明我們可以使用人工智能來幫助打擊有問題的病原體，如鮑曼不動桿菌"。

柯林斯和斯托克斯是這項新研究的資深作者，該研究于5月25日發表在《自然-化學生物學》雜志上。該論文的主要作者是麥克馬斯特大學的研究生Gary Liu和Denise Catacutan以及麥克馬斯特大學的應屆畢業生Khushi Rathod。

AI協助下的藥物發現

在過去的幾十年里，許多致病細菌對現有抗生素的抗藥性越來越強，而新的抗生素卻很少被開發出來。

幾年前，柯林斯、斯托克斯和麻省理工學院教授Regina Barzilay（他也是這項新研究的作者之一），開始利用機器學習來解決這個日益嚴重的問題，機器學習是一種人工智能，可以學習識別大量數據的模式。柯林斯和巴爾齊萊是麻省理工學院Abdul Latif Jameel健康機器學習診所的共同負責人，他們希望這種方法可以用來識別化學結構與任何現有藥物不同的新抗生素。

在他們最初的演示中，研究人員訓練了一種機器學習算法，以識別能夠抑制大腸桿菌生長的化學結構。在對1億多個化合物的篩選中，該算法產生了一種分子，研究人員將其稱為鹵菌素，取自《2001年：太空漫游》中虛構的人工智能系統。他們表明，這種分子不僅可以殺死大腸桿菌，而且可以殺死其他幾種對治療有抵抗力的細菌。

"在那篇論文之后，當我們表明這些機器學習方法可以很好地用于復雜的抗生素發現任務時，我們把注意力轉向了我認為是多藥耐藥細菌感染的頭號公敵，也就是鮑曼不動桿菌，"斯托克斯說。

為了獲得計算模型的訓練數據，研究人員首先讓生長在實驗室盤子里的鮑曼不動桿菌接觸大約7500種不同的化合物，觀察哪些化合物能夠抑制該微生物的生長。然后他們將每個分子的結構輸入模型。他們還告訴該模型每個結構是否能抑制細菌生長。這使得該算法能夠學習與生長抑制有關的化學特征。

模型被訓練出來后，研究人員用它來分析一套它以前沒有見過的6680個化合物，這些化合物來自于布羅德研究所的藥物再利用中心。這項分析花了不到兩個小時，產生了幾百個最熱門的化合物。在這些化合物中，研究人員選擇了240個在實驗室里進行實驗，重點是結構與現有抗生素或訓練數據中的分子不同的化合物。

這些測試產生了9種抗生素，包括一種非常有效的抗生素。這種化合物最初被探索為一種潛在的糖尿病藥物，結果發現它在殺死鮑曼不動桿菌方面非常有效，但對其他種類的細菌，包括銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和耐碳青霉烯的腸桿菌科細菌沒有作用。

這種"窄譜"殺傷能力是抗生素的一個理想特征，因為它將細菌對藥物的抗性迅速擴散的風險降至最低。另一個優點是，這種藥物可能會放過生活在人類腸道中的有益細菌，并有助于抑制機會性感染，如艱難梭菌。

斯托克斯說："抗生素通常必須全身施用，而你最不想做的事情就是造成嚴重的菌群失調，使這些已經生病的病人受到二次感染。"

一種新的機制

在對小鼠的研究中，研究人員表明，他們命名為abaucin的藥物可以治療由鮑曼不動桿菌引起的傷口感染。他們還在實驗室測試中表明，該藥物對從人類患者身上分離出來的各種耐藥性鮑曼氏菌菌株有效。

進一步的實驗顯示，該藥物通過干擾一個被稱為脂蛋白運輸的過程來殺死細胞，細胞利用該過程將蛋白質從細胞內部運輸到細胞包膜。具體而言，該藥物似乎抑制了LolE，一種參與這一過程的蛋白質。

所有的革蘭氏陰性細菌都表達這種酶，因此研究人員驚訝地發現，阿鮑辛在針對鮑曼尼氏菌方面具有如此高的選擇性。他們假設，鮑曼紐氏菌如何執行這一任務的輕微差異可能是該藥物的選擇性的原因。

"我們還沒有最終確定實驗數據的獲取，但我們認為這是因為鮑曼紐斯菌進行脂蛋白販運的方式與其他革蘭氏陰性物種有一點不同。我們相信這就是我們得到這種窄譜活性的原因，"斯托克斯說。

斯托克斯的實驗室現在正與麥克馬斯特的其他研究人員合作，優化該化合物的藥用特性，希望能將其開發出來，最終用于病人身上。

研究人員還計劃使用他們的建模方法來確定其他類型的耐藥性感染的潛在抗生素，包括那些由金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌引起的感染。