AnnNeurol：為何女人比男人更容易患老年癡呆癥？

      阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)，老年癡呆癥中最普遍的一種，是一種致命的腦部疾病，可使患者喪失記憶和認知能力，科學家們還沒有找到這種疾病的明確原因。但是最近，研究人員發現了“為什么女人比男人更容易患上AD”的一些有趣線索。一項新研究指出，在四分之一人口中發現的一個特定基因變異，一直被認為能提高人們患AD的風險，似乎在男性中不那么具有威脅性。一些老年癡呆癥研究者指出，這一發現可能將對潛在的性別特異性治療產生影響。

　　雖然一小部分的老年癡呆癥病例是由基因突變引起，這些基因突變在65歲之前可引起明顯的疾病，但絕大多數老年癡呆癥患者是在生命后期不明原因地患上這種疾病，有研究認為來自于遺傳。在1993年，科學家們發現，那些攜帶載脂蛋白E4(apolipoprotein E4，APOE4)基因的人，更容易在晚年患上老年癡呆癥的常見形式。還有一個“風險中性”變異(APOE3)和APOE2基因的一個更罕見版本，可降低老年癡呆癥的患病風險。不久之后，其他研究小組重復了這一結果和一些數據并指出，較之男性， APOE4更容易在女性中增加老年癡呆癥風險。事實上，當科學家們對來自40個獨立研究、包含5930名老年癡呆癥患者和8607名無癡呆老年人的大規模數據集進行梳理后，他們在1997年報道稱，攜帶APOE4變異的女性，與攜帶該基因更常見中性形式的男性相比，其患老年癡呆癥的風險要高出四倍。然而，在男性中，APOE4似乎幾乎是無害的。

　　斯坦福大學醫學中心的神經學家Michael Greicius指出：“這具有相當大的影響。”然而，當時這些調查結果并沒有引起轟動。

　　Greicius 更加相信他們幾年前在健康老年人中進行的一項神經成像研究中發現的性別影響。腦部掃描顯示，即使沒有癥狀，攜帶APOE4變異的女性，與不攜帶此變異的女性相比，具有更差的大腦網絡連通性，特別容易受到老年癡呆癥的困擾，攜帶APOE4的男性大腦連通性看上去幾乎是正常的。在老年癡呆癥小鼠模型中進行的一些研究也發現，雌性小鼠比其兄弟具有更嚴重的神經功能缺損。

　　為了解開這一問題，Greicius及其同事分析了來自2588名輕度認知障礙患者和5496名健康老年人的數據，這些人在2005年到2013年期間到訪過國家老年癡呆癥中心。他們記錄了參與者的APOE基因型——一個人可能有兩個、一個或沒有APOE4拷貝——和性別，并記錄哪個人已經患上輕度的認知能力缺損，最終以全面爆發的老年癡呆癥告終，以及健康組中誰患上輕度的認知障礙或老年癡呆癥。

　　在具有輕度記憶障礙的研究組中，攜帶APOE4的男性和女性，比那些不攜帶風險基因的人相比，更容易患上老年癡呆癥。然而，在健康老年人中，與未攜帶APOE4變異的女性相比，繼承了該變異的女性，患上輕度認知障礙或老年癡呆癥的可能性高兩倍。而與不攜帶APOE4變異的男性相比，攜帶該變異的男性情況只是稍微差一點。在參與老年癡呆癥神經影像倡議的一個老年人單獨組中(980人)，測量脊髓液中的tau蛋白——也被認為是腦疾病的一個原因，似乎更能說明老年癡呆癥易發生在APOE4女性而不是APOE4男性。Greicius的斯坦福大學研究小組，將相關研究結果于2014 年4月14日發表在國際神經科學領域權威期刊《神經病學年報》(Annals of Neurology)。

　　因為這項研究是大規模和縱向的，這意味著，隨著時間的推移來研究同一組受試者，其他科學家認為，這項新研究比1997年的分析更加強大，之前那項研究沒有檢測控制組中的受試者后來是否患上障礙。舊金山Gladstone神經疾病所的神經科學家Huang Yadong指出：“這項研究以一種更可靠的方法，確定了APOE4的性別影響。”

　　該研究結果對于未來的老年癡呆癥治療研究，將具有重要的意義。在以前的臨床試驗中，一些臨床副作用對APOE4攜帶者的傷害要比非攜帶者大，但是很少有研究通過性別細分這些研究組。Huang指出，也有可能一些化合物將被證明對男性更有效。

　　此外，這項新發現可能促使我們進一步研究能解釋APOE4性別偏差的生物學機制。先前的研究指向了激素。APOE基因含有雌激素不能結合的DNA片段，小鼠研究表明，激素可以一種組織特異性方式，調節APOE的表達。在人類中，與不攜帶APOE4的女性相比，在攜帶該基因女性中，細胞衰老的更快——然而，在女性中卻較少使用激素治療。