Brooke-Spiegler 綜合征 （brooke-spiegler syndrome, BSS） 是一種常染色體顯性遺傳的良性多發性皮膚附屬器腫瘤綜 合征，腫瘤主要包括真皮圓柱瘤（dermal cylindroma, DC）、毛 發上皮瘤（trichoepithelioma, TE）和 / 或汗腺螺旋腺瘤（eccrine spiradenoma, ES）。現認為有合并兩種以上腫瘤發生于同一患 者或同一家系不同患者均可診斷為 BSS[1] 。筆者收治單側多 發小汗腺螺旋腺瘤伴發圓柱瘤患者 1 例，且局部腫瘤細胞呈 毛囊分化，符合 BSS 基本特征。現結合文獻復習對其臨床病 理學特征、遺傳學特征進行分析。
1 臨床資料
患者男性，64 歲，因“單側多發皮膚腫物 64 年”入院，于 2019 年 10 月就診。患者自出生時左側面部、軀干及左側肢體 可觸及多處皮膚腫物，隨年齡增長，腫物逐漸增多變韌，呈單 側結節狀條帶樣分布，無疼痛及瘙癢等自覺癥狀。父母非近 親婚配，家族中無類似疾病。5 年前曾入院行“左胸前皮膚腫 物切除術”，術后病理示：螺旋腺瘤伴圓柱瘤，瘤實質出血壞 死，部分區域瘤細胞生長活躍；KI67（index 約 10%），P63（++）， CD31（-），CD34（-），CK5/6（+）。專科檢查：患者左側的面部、上 臂及前臂屈側、腋窩、肩部、胸腹部、腰背部、大腿后內側、小腿 前內側均可見泛發且大小不一的串珠樣條帶狀分布皮膚腫物 300 余個，沿 blaschko 線（布萊施科線，簡稱 B 線）排列，左上 臂屈側呈團塊樣叢集生長，最大者約雞蛋大小，直徑約 5 cm， 其余部位約黃豆大小，呈淡藍色、淡紫紅色橢圓形丘疹或結節 狀改變，表面光滑、觸之質韌有壓痛（圖 1~3）。超聲提示：增厚 脂肪層內可見多發較低回聲結節，邊界清晰形態規則，內部回 聲不均勻，部分結節內可見無回聲區。經術前準備在全身麻醉 下切除肉眼可見的腫物，除左上臂腫物行“中厚皮片原位回植 術”外，其余部位均行美容縫合術。病理檢查提示：多發小汗腺 螺旋腺瘤伴發圓柱瘤，其中以螺旋腺瘤成分為主，灶性區域瘤 組織呈毛囊分化（圖 4，5）。免疫組化結果示：KI67（index 約 20%）,CKp（+），CK5/6（+），Calponin（+），P63（+），CEA（灶性 +）， CD3（背景淋巴細胞 +），Langerin（散在 +），見圖 6。與 5 年前相 比，KI67 增殖指數增高。
2 討論
2.1 發病特點 BSS 多發生于 14~30 歲，隨年齡增長，腫瘤 數目及大小均有不同程度增加，皮損多見于頭頸部。BSS 大 部分病例報道來自于歐美國家，且多見 DC 伴發家族性 TE， 國內曾報道 1 例家系病例[2] 。ES 好發于面部、軀干上部、肩部 及上肢屈側，少見于腋窩、手部、腰背部、下腹部、下肢屈側等 部位，男女發病率約為 1∶2[3] 。ES 通常表現為單發實性結節， 表面呈膚色、淡紅色或淡藍色改變，偶有疼痛或觸痛。皮損可 呈線狀、帶狀、痣樣或沿 B 線排列[4] 。DC 好發于頭皮及頸部， 常表現為隆起性頭巾狀多發結節，不同于涎腺、乳腺中具有 惡性性質的圓柱瘤（腺樣囊性癌）[5] 。TE 好發于鼻唇溝、面頰 附近，呈對稱分布的粟粒樣實性結節或丘疹[6] 。以上 3 類腫瘤 均可單發或多發；多發常伴有遺傳性[7] ，單發病例需與血管平 滑肌瘤、血管球瘤、神經瘤和血管脂肪瘤鑒別。本例患者術后 病理檢查結果為多發 ES 伴發 DC，符合 BSS 基本特征，該患 者先天性發病，病灶主要波及身體左側的面部、軀干及肢體， 腫物沿 B 線排列；B 線不屬于皮紋線，亦不同于解剖學皮神 經分布方式，表現為半側軀干部呈 M 形分布，上下肢沿肢體 長軸分布。
2.2 組織病理學 BSS 確診仍以病理學檢查及免疫組化染 色為金標準。包含上述兩種以上腫瘤細胞。ES 低倍鏡下可見 瘤體組織位于真皮和皮下組織內，呈結節狀，有明顯的纖維 包膜；高倍鏡下可見瘤體組織由兩種細胞組成，亮細胞核大、 淡染，位于瘤細胞團塊中央，暗細胞核小、深染，排列在瘤細 胞索外周，其間有淋巴細胞浸潤，并見導管分化。ES 免疫表 型:腫瘤細胞表達大多數類型的角蛋白、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）以及點狀表達 S-100 蛋白，還有 P53 過表達的報道；暗細胞 CK5/6(+)、SMA(+)、P63(+)提示向肌 上皮分化；亮細胞 CK8/18(+)、CEA(+)、SYN(－)提示向腺上皮 分化；腫瘤細胞團內散在 T 淋巴細胞和朗格漢斯細胞[8] 。此 外，研究表明 ES 免疫組化的 Ki-67 增殖指數增高，則提示 有惡變可能，但本例術后病理未見惡變；DC 常位于真皮內， 瘤體由嗜酸性基底膜樣物質包繞的多數形狀大小不均的腫 瘤細胞團構成，細胞團組成與 ES 相同。TE 多位于真皮內，不 同程度向毛囊分化，典型病變中可見較多角質囊腫和基底樣 細胞聚集而成的篩狀細胞團[9] 。在 BSS 患者中，以上腫瘤可 發生于同一個體的不同部位，亦可交互發生于同一病理組 織中；本例 BSS 患者組織病理學檢查可見上述兩種分化方向 腫瘤，即汗腺細胞起源的 ES 和 DC，故有學者推測以上腫瘤 來源于多分化潛能缺陷的皮膚附屬器干細胞。
2.3 遺傳學改變 BSS 符合常染色體顯性遺傳特點，主要包 括 ES、DC 及 TE，這 3 種良性皮膚附屬器腫瘤。國外遺傳學 研究表明，這 3 種皮膚腫瘤均表現為 CYLD1 基因突變或缺 失，腫瘤多樣性組合很可能是同一種皮膚腫瘤綜合征的表型差異[10] 。BSS 患者的外周血中亦可檢測到 CYLD1 基因突變， 家系研究進一步證實了 16q12-q13 上的圓柱瘤蛋白（CYLD） 基因在 BSS 中發生突變[11] 。目前多認為，CYLD1 基因屬于抑 癌基因，包括 20 個外顯子，可通過其去泛素化酶結構域使 TNF-α 信號通路中相關因子去泛素化，進而對 NF-κB、JNK、 TGF-β 等信號通路進行負向調節[12] 。截至目前，CYLD1 基因 已發現 33 種突變類型，且突變基因多位于編碼序列區后部， 90%突變多見于終止密碼子前出現[13] ，進而引起編碼蛋白質 的功能缺陷，失去對 NF-κB 活性抑制，致使頂泌汗腺及外泌 汗腺干細胞亞群分化調控失衡，導致皮膚附屬器腫瘤發生。 但 BSS 相同突變的基因型可導致不同表型，進而推測遺傳因 素并非發病的獨立因素，通過國內報道的首例 BSS 予以進一 步印證[2] 。本例患者為散發病例，無家族史，未行 CYLD1 基因 突變篩查。
2.4 治療及預后 發生于 BSS 的各類腫瘤均為良性，很少 發生惡變及轉移，但亦有 ES、DC、TE 向癌或肉瘤惡變的相關 報道。BSS 發病早期皮損較小，可采用放療及 CO2 激光治療， 但因皮損隨年齡增長呈增多增大趨勢，故療效不確切且易復 發[14] ，即使外科手術亦較難徹底清除。因皮損好發于頭面頸 部，且多成團塊樣叢集分布，嚴重影響患者的形體美觀及生 活質量，應遵循病損切除、功能重建、美容修復的基本原則， 可行病損區切除加分區植皮或皮瓣修復，或行皮膚軟組織擴 張術進行美容修復；對于病程較長者，應重點切除生長較快、 顏色改變、伴有潰瘍、出血及疼痛的較大腫物。本例患者左上 臂多發性皮損符合上述特征，故予以區域皮下病損切除，并 將表面皮膚制備成中厚皮片原位回植；其他部位病灶切除后 美容縫合。
此外，對于多發性 ES 應注意詢問其家族史，術后 行病理檢查有助于確診 Brooke-Spiegler 綜合征，條件允許則 可行 CYLD1 基因突變篩查，國外 BSS 病例中突變率高達 70%[15] ，可為患者家系提供必要的遺傳咨詢及產前診斷。隨著 研究進一步深入和 CYLD1 靶向藥物的開發，將會為該疾病 治療提供新思路和新方法。
參考文獻略。