肝內膽管癌（iCCA）是第二常見的原發性肝惡性腫瘤，當前手術切除率低，同時缺乏有效的靶向/免疫治療方案。肝內膽管癌具有高度異質性的基因組突變和腫瘤微環境，可能介導其高侵襲性和不良預后。因此，迫切需要對iCCA進行“鳥瞰式”研究，繪制其精確的分子圖譜，為系統理解肝內膽管癌異質性及實現個體化治療提供理論依據。
復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、中科院上海藥物所周虎研究員、中科院分子細胞科學卓越創新中心高大明研究員等合作在國際頂級腫瘤學期刊 Cancer Cell 發表了題為：Proteogenomic characterization identifies clinically relevant subgroups of intrahepatic cholangiocarcinoma 的研究論文。
該研究對262例肝內膽管癌（iCCA）患者的腫瘤組織進行了蛋白基因組學分析，通過整合基因組、轉錄組、蛋白質組、磷酸化蛋白質組等多維度數據，為肝內膽管癌的發生發展機制、分子分型、預后監測和個性化治療策略提供了新思路。
該研究一方面全面揭示了肝內膽管癌中基因突變和染色質變異對蛋白質組和磷酸化蛋白質組的影響，從蛋白質組層次提出了四個分子分型和生物標志物，為探索腫瘤異質性和實現個體化治療提供了線索；另一方面該研究所產生的高質量大數據將繼續為肝內膽管癌基礎與臨床研究提供支持。
科研人員首先分析了TP53、KRAS、FGFR2、IDH1/2、BAP1等肝內膽管癌主要驅動突變對蛋白質組和磷酸化蛋白質組的影響。研究發現，中國人群樣本中特異性存在黃曲霉毒素突變指紋，與高腫瘤突變負荷和高NK細胞浸潤等顯著相關。FGFR2的融合和突變可能通過激活Rho GTPase通路來促進iCCA發展，其部分融合蛋白衍生肽具有較強免疫原性，是潛在免疫抗原靶點。
隨后，聯合團隊進一步分析了肝內膽管癌染色質拷貝數變異對mRNA及蛋白的順式和反式調控效應。科研人員根據蛋白質組數據將iCCA患者分為炎癥（S1）、間質（S2）、代謝（S3）、分化（S4）四種亞型，四種亞型具有差異化的臨床特征、突變譜、通路富集以及免疫特征分布，且有顯著預后差異。
通過降維分析，團隊找到了可特異性區分4個亞型的標志物，并通過驗證證實了其用于臨床樣本分型的可能性。最終，科研人員確定HKDC1和SLC16A3是iCCA預后相關的生物標志物。
本項研究是在國際癌癥蛋白質基因組聯盟（International Cancer Proteogenome Consortium，ICPC）及國際臨床腫瘤蛋白質組學分析聯盟（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium，CPTAC）高質量標準框架下，開展的針對肝內膽管癌大隊列的蛋白基因組學分析。