Cell:中國團隊發布首個肺腺癌分子全景圖譜助力精準醫學

肺癌是發病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。非小細胞肺癌約占所有肺癌的80%，其中肺腺癌（Lung Adenocarcinoma, LUAD）是非小細胞肺癌中最普遍的分型，大約占所有惡性肺腫瘤的一半。已有研究發現，LUAD中最常見的體細胞突變是TP53、KRAS、KEAP1、STK11、EGFR等。雖然已有部分靶向藥物用于LUAD治療，但仍有大量LUAD患者無法得到有效治療。此外，我們對LUAD的蛋白質組學特征仍然知之甚少。

7月9日，中國研究團隊在 Cell 發表了關于LUAD的最新研究成果。 研究團隊通過對103例中國LUAD患者進行全面的蛋白質組學分析，并整合基因組特征數據和臨床信息，成功構建了基于蛋白質組的肺腺癌分子全景圖譜。首次從蛋白質水平系統繪制肺腺癌的分子圖譜，并發現了發現了中國人群肺腺癌兩個主要基因（TP53和EGFR）突變的蛋白質分子特征，以及與患者預后密切相關的分子特征。文章題為“Integrative Proteomic Characterization of Human Lung Adenocarcinoma”。

圖：研究概述

該研究由中國科學院上海藥物研究所譚敏佳團隊，國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院肖汀團隊，軍事科學院軍事醫學研究院、國家蛋白質科學中心（北京）賀福初團隊、汪宜團隊聯合上海交通大學李婧團隊等共同完成。研究團隊共對103個肺腺癌患者樣本以及相匹配的癌旁組織，進行了蛋白質組、磷酸化蛋白質組、全外顯子組、RNA-seq等多組學水平的全方位分析。最終鑒定了11119個蛋白產物和22564個磷酸化修飾位點。 據悉，該研究為國際上首次對肺腺癌開展的大規模、高通量、系統性的蛋白質組學全景研究，對于生物標志物與藥物靶點的發現、肺腺癌分子分型和精準治療方案的制定有重要意義。

圖：研究工作流程

圖：SNV在DNA、mRNA和蛋白質水平的變化，及可變剪接體分析

通過對比癌癥組織與癌旁組織的蛋白質組學數據，研究團隊發現癌癥組織與癌旁組織間存在明顯的邊界，表明肺腺癌發生和發展過程中存在異常的蛋白質組學變化。通過整合分析蛋白質多組學數據， 研究發現僅有1.2%的非同義SNVs和小片段indel引發了蛋白質水平的變化。表明轉錄組、蛋白質組以及磷酸化蛋白質組各自擁有獨特的特征，將這些數據進行整合分析可以得到從基因組學數據無法獲得的獨特致癌數據特征。

同時，研究團隊對包含和不包含LUAD驅動基因突變患者的蛋白質組學信息進行了檢測，以分析單個肺腺癌驅動基因突變如何影響蛋白質組和相關信號通路。 結果顯示，有4個驅動基因突變與245個蛋白質表達存在顯著的正相關性或負相關性，其中EGFR和TP53的基因突變在中國LUAD患者中占主導地位。針對這兩個基因突變的蛋白質組學譜分析發現， 同時具有兩種突變的患者預后結果不佳，并且出現包括氧化磷酸化、脂肪酸代謝在內的多種代謝相關的信號途徑下調以及致瘤信號通路的上調。

圖：EGFR突變與EGFR和TP53共突變患者的生存分析

值得一提的是，該研究隊列中攜帶TP53 / EGFR共突變患者與僅具有EGFR突變的患者相比，共突變患者的預后通常較差。而一項西方國家的LUAD患者大隊列研究未顯示TP53 / EGFR共突變對預后的影響。綜合分析表明，種族是LUAD精準腫瘤醫學中應評估的關鍵因素之一。

圖：LUAD患者的分子亞型及其與臨床結果的關聯。（A）三種蛋白質組學亞型中842種蛋白質的相對豐度。（B）103名LUAD患者的三種蛋白質組學亞型與臨床結局的關系。（C）蛋白質組亞型與11個變量的關聯。

此外，研究團隊基于蛋白質組數據對LUAD患者的分層揭示了與臨床和分子特征有關的三種亞型（S-I，S-II和S-III）。其中，I型（Environment and metabolism high, EM-H）與細胞代謝和細胞微環境密切相關，主要為臨床早期患者，預后良好；III型（Proliferation and proteasome, PP）與細胞穩態及增殖密切相關，主要為臨床中后期患者，預后最差；II型是I型和III型的過渡狀態，其患者預后程度介于I型和III型之間。基因數據分析發現， II型患者的EGFR突變頻率更高，III型的腫瘤突變負荷最高。蛋白質組數據顯示，HSP 90β有望作為LUAD的預后預測標記物。

目前，雖然LUAD通過基因組分析在精準腫瘤學方面取得了顯著進展，但針對基因突變的現有治療方案仍然存在局限性。基于蛋白質組學的LUAD分子全景圖譜可以填補基因組異常與致癌蛋白機制之間的空白，發現LUAD相關的癌癥途徑。此外，該研究最引人注目的蛋白質組學特征中，細胞環境和能量代謝與良好的預后相關，而細胞增殖和蛋白質組穩定性與較差的預后相關。該研究通過整合蛋白質組學、基因組學、臨床特征等分子信息，提供了對LUAD的補充見解，超越了已有的基因層面的理解，為肺腺癌的精準醫學發展以及臨床治療提供了重要支持。

1.Integrative Proteomic Characterization of Human Lung Adenocarcinoma. Cell, 2020, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.043

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30676-0#secsectitle0010