Cell發布驚人發現，為蛋白質聚集體正名

　　 當細胞暴露于非致命性高溫下時形成蛋白質聚集體似乎是一種有組織的應激反應的一個組成部分，而非是在遭到破壞的過程中受損蛋白累積所致。在發表于9月10日《細胞》（Cell）雜志上的研究論文中，來自芝加哥大學和哈佛大學的科學家們發現完全可以逆轉蛋白質聚集體——在細胞回到正常溫度之后，聚集的蛋白質會松開，恢復它們正常的細胞功能。研究發現一些蛋白質保持完整，甚至在聚集狀態時也具有功能。

　　研究結果闡明了蛋白質聚集體的生物特性，其一直被廣泛認為是有毒的終末產物，而現在日益被視作是細胞組織的一個新層次。

　　資深作者、芝加哥大學生物化學與分子生物學助理教授D. Allan Drummond博士說：“我們詢問了一個簡單的問題：在急性熱休克期間細胞中的什么蛋白發生了聚集，當細胞恢復時它們又發生了什么？讓我們吃驚的是，我們發現在恢復過程中即便是最嚴重聚集的蛋白質也發生了分解，回復正常。這提出了一種可能性：此前看起來像受損的這些聚集體或許大部分實際上都是一個協調演化過程的組成部分。”

　　盡管開展了數十年的調查研究，仍然存在許多有關細胞響應熱休克機制的問題。當暴露于壓力而非致命的溫度之下時，一些細胞蛋白會聚集成稱作為應激顆粒的大團塊。突變細胞系研究表明，細胞會破壞某些類型的應激顆粒，有可能重新生成了它們的蛋白質成分。研究證實，人工導入的一些熱敏蛋白和新合成蛋白有聚集傾向，在熱休克后會遭到細胞破壞。但是否相同的命運降臨在正常細胞的大多數蛋白質卻仍不清楚。

　　為了了解熱休克對于天然蛋白質群的影響，Drummond和研究人員利用一組新技術在酵母細胞中同時追蹤了大約1000種不同的成熟蛋白。研究小組將細胞在2-8分鐘的短時間內暴露于30°C（正常）-46°C（嚴重熱休克）范圍溫度之下。隨后他們利用質譜法等工具檢測了蛋白質聚集體。

　　研究人員鑒別出了175個響應熱休克聚集的蛋白質，其約占檢測蛋白質的六分之一，是過去已知蛋白數量的十倍。一些特異的蛋白在特定時間形成了顆粒，并分散于一些細胞位點，表明是生物體水平。但研究小組也發現在許多不形成應激顆粒的情況下發生了聚集，表明聚集和顆粒形成是一個相關而獨立的過程。

　　研究小組在觀測聚集蛋白的命運時獲得了最意外的發現。他們給蛋白質標記上同位素，在細胞經歷熱休克和恢復時進行了追蹤。他們發現在細胞恢復至正常溫度后聚集蛋白無一例外地分解，重獲它們原來的功能。同位素標記排除了聚集蛋白發生降解或被新蛋白取代的可能性。

　　研究小組隨后對感興趣的3種蛋白進行了詳細分析，在正常情況下這3種蛋白形成了一種連接氨基酸和轉運RNAs (tRNAs)的復合物。當分離出這些蛋白并測試它們的熱反應之時，這些蛋白很容易發生了聚集。但即便是嚴重熱休克后的聚集狀態下，它們形成了仍然活躍、精確加工tRNAs的一種功能復合物。

　　Drummond 說：“與許多外源蛋白和突變細胞研究中觀察的結果相反，在這些條件下正常細胞中的天然聚集體在熱休克后基本上完全分解。聚集有可能會失活大多數的蛋白，但值得注意的是一些蛋白在發生聚集時仍然活化。所有這些表明需要重新思考熱休克過程中聚集體的生物學意義。”

　　基于以往的研究工作和自身的研究結果，Drummond和同事們推測在熱休克過程中蛋白質聚集的一個核心目的是重塑細胞工廠，將蛋白質合成焦點放在應激所需的蛋白質上。作者們推測在某些情況下，蛋白質充當了自主溫度計和調節器，感知熱并自組裝來激活或失活某些細胞功能。

　　研究作者、芝加哥大學生物化學與分子生物學博士后學者Edward Wallace說：“熱誘導聚集具有適應性反應的所有標志。我們的研究結果揭示了細胞機器通過在特異位點和時間形成特異聚集體來感知及制定決策的細胞機器層面。”

　　研究結果還提出了有關蛋白質聚集體特性的一些有趣問題，在廣泛神經退行性疾病中都可以看到它們。研究小組現正致力更好地了解這些聚集體的生物學功能，尤其是它們作為細胞功能調控因子的作用。他們也開始將一些蛋白質的溫度傳感元件用于生物技術應用，如響應溫度變化分離兩種類型的分子。

　　“通過以謹慎的、現代的角度來審視一個老問題，我們獲得了驚人的結果，這不僅改變了我們思考熱休克蛋白的方式，也影響了我們認識細胞在分子水平上感知及相應環境的機制。這是研究基礎過程生物學得到的收獲，”Drummond說。