Cell子刊揪出艾滋病毒的軟肋

　　由斯克里普斯研究所(TSRI)的科學家們領導的一個研究小組與國際艾滋病疫苗倡議組織(IAVI)合作，發現了HIV病毒的一個新脆弱點。利用人類抗體攻擊這一新發現的位點可以中和各種HIV病毒株的感染力。

　　TSRI免疫學和微生物學系教授、IAVI中和抗體中心(NAC)及國立衛生研究院HIV/AIDS疫苗免疫學和免疫原發現中心(CHAVI-ID)科學主任Dennis R. Burton說：“HIV具有極少的幾個已知脆弱點，在這項研究工作中我們描述了一個新的位點，我們期望它將在疫苗開發中發揮重要作用。”

　　“我們仍然在這一病毒上發現了新的脆弱點，這令人感到非常的興奮，”TSRI整合結構和計算生物學系主任、結構生物學教授、Skaggs化學生物學研究所成員Ian A. Wilson說。

　　這一研究發現是由IAVI和NIH資助的一個大型研究工作的組成部分，該項目旨在開發出一種有效的抗HIV疫苗。這種疫苗是通過對HIV病毒上的保守脆弱位點引發強有力且持久的免疫反應來起作用。這些位點在病毒株之間差異不大，當被一種抗體捕獲時，會使得病毒無法感染細胞。

　　借助防護物掩藏

　　HIV通常將這些保守脆弱位點掩藏在難于捕獲的糖類致密層和快速突變的病毒表面部分之下。大多數的抗感染抗體應答都是針對快速突變的部分，因此只能短暫起效。

　　在這一新研究發現之前，科學家們已經鑒別出了幾組不同的“廣泛中和”抗體，它們能夠觸及病毒上的4個脆弱保守位點。HIV上的所有這些位點都暴露出表面抗原——花狀包膜(Env)蛋白gp140，gp140從病毒包膜伸出，用來捕獲和穿透宿主細胞。

　　研究人員一開始是通過測試來自IAVI “G協議”(Protocol G)的血液樣本來鑒別病毒上的新脆弱位點。在這一協議中，IAVI和它的中和抗體中心與非洲、印度、泰國、澳大利亞、英國以及美國的一些臨床研究中心合作，收集了來自1,800多名健康HIV陽性志愿者的血液樣本以尋找罕見的廣泛中和抗體。結果證實來自少數樣本的血清在測試細胞中阻斷了各種HIV病毒分離株的感染力，表明存在一些廣泛中和抗體。2009年，來自IAVI、TSRI和Theraclone Sciences制藥公司的科學家們成功地分離并確定了10年來第一個針對HIV的新型廣泛中和抗體的特征。

　　不久，論文的關鍵作者、Burton實驗室助理研究員Emilia Falkowska和同事們，發現有8個密切相關的抗體導致了樣本大多數的HIV中和活性。科學家們確定了其中兩種最廣泛的中和抗體PGT151和 PGT152，它們能夠阻斷全球患者中大約三分之二的大量HIV病毒株的感染力。

　　奇怪的是，盡管具有廣泛中和力，這些抗體并不結合以往描述的Env上的任何脆弱點(表位)——事實上是不能緊密地結合到Env兩個蛋白亞基純化gp120或gp41的任何位置上。大多數以往描述的廣泛中和HIV抗體都是結合其中一個Env亞基。研究人員最終確定了PGT151和PGT152并非只是附著gp120或gp41，而是結合兩個位點。

　　事實上，gp120和gp41組裝成的一種Env結構并非是gp120-gp41組合，而是一種三聚體，PGT151和152有一個結合位點存在于這一成熟的、正確組裝的Env三聚體結構上。

　　Falkowska說：“這是我們發現的能夠明確區分成熟Env三聚體和所有其他形式Env的第一個HIV中和抗體。這非常重要，因為病毒就是利用這種形式的Env來感染細胞。”

　　揭示結構

　　研究人員對這一新的脆弱表位進行了初步的結構分析。“這是一個非常復雜的表位，”斯克里普斯研究所Wilson實驗室助理研究員Claudia Blattner說。

　　令人驚訝的是，PGT151系列抗體結合到Env三聚體上穩定了它的脆弱結構。“通常當你嘗試純化出天然Env三聚體時，它發生瓦解，使得很難對它進行研究。找到一種抗體能夠穩定它是一個重要的突破，”Ward說。

　　盡管PGT151位點很有價值作為一種HIV疫苗的攻擊位點，研究發現也表明了在HIV上還存在其他的相似復合物和脆弱表位。