Cell子刊論文解答細胞生物學謎題

　　在任何教科書的簡圖中，一組紅血細胞、皮膚細胞或神經細胞，通常大小都是相同的。但是，正如沒有哪兩個人的身高和體重是完全相同，在一個真正的細胞群體中，細胞的尺寸是有大有小的。

　　最近，賓夕法尼亞大學的一個研究小組表明，在大多數細胞染色體中的核DNA的兩個拷貝，可以使細胞具有任何的尺寸大小。相關研究結果發表在最近的Cell旗下子刊《Molecular Cell》。

　　一種給定類型的細胞，其大小可以有很大的差異，但是它們的DNA含量保持不變。這個現象一直困擾著生物學家，因為這意味著，較大細胞比小細胞具有更低的DNA濃度，類似于相同大小的圖書館服務于人口數量不同的兩個城鎮。所有細胞都依賴于轉錄的DNA內容，才能產生適宜濃度的分子產物。目前尚不清楚的是，較大細胞的DNA如何可以滿足增長的需求。

　　本文通訊作者、賓夕法尼亞大學工程與應用科學學院生物工程教授Arjun Raj指出：“在一群功能完全一致、體積不同的細胞中，它們如何應對，才具有相同數量的DNA？這是細胞分析時要多方面考慮的一個重要問題。”延伸閱讀：2015年技術展望：細胞分析。

　　現在，Raj和合作團隊已經解開了這個謎團。通過一系列的實驗，研究人員發現，當細胞體積增大時，DNA更快地轉錄成mRNA。這使得更大的細胞能維持所有生物分子的正確濃度。

　　此外，該團隊發現了兩種不同的機制，可引起mRNA轉錄速率的變化。一種機制可補償細胞間的大小差異，而另一種機制則在細胞DNA的負荷增加時，調控mRNA生產的變化。這些見解可以幫助研究人員查明癌細胞的機制，并闡明胚胎形成的早期階段。

　　幾十年來，生物學家們已經知道，并不是所有給定類型的細胞都是生而平等的。盡管它們具有相同的遺傳代碼，但細胞間仍存在一定量的隨機變異性。例如，功能相同的細胞之間體積可以相差六倍。

　　這產生了一個疑問：是否一個大的細胞和一個小的細胞含有相同的DNA拷貝數？是否這兩種細胞會以同樣的速度產生和回收mRNA？較大的細胞是否應該有更低濃度的蛋白質和其他必要分子。反過來，這會致使代謝反應的速率隨細胞大小不同而顯著變化。但是，更大的細胞顯然能通過儲存更多的DNA補體相關mRNA，來彌補它們的大小。

　　Raj說：“我們知道，一個更大的細胞需要從相同數量的DNA分子轉錄更多的RNA。我們想確切地描述，細胞是怎樣做到這一點的。”

　　在生物學中，簡單的問題往往包含多個層面。研究者決定解決的第一層問題，與mRNA自身的生產有關。Raj說：“在更大的細胞中，通過兩種方式可以從DNA得到更多的RNA。細胞更快地轉錄RNA，或者RNA降解地更慢。”

　　Raj和他的同事們通過將一個熒光標記的分子并入單個細胞中，能夠實時觀察RNA合成和降解。他們發現，較大的細胞能更快地從DNA轉錄RNA，并以同樣的速度降解它。

　　接下來，研究人員試圖在轉錄率和細胞大小之間建立一種因果關系。只是因為細胞的大小和RNA生產相關，并不意味著一個因素觸發另一個因素。Raj說，我們知道，更大的細胞有更多的RNA。但我們所不知道的是，如果我要制造一個更大的細胞，它是否會開始制造更多的RNA？或者，一個細胞更大是因為它有更多的RNA嗎？或者，有其他什么東西完全控制這兩方面？”

　　為了弄清這些問題，研究人員將小細胞和大細胞融合，產生了新的細胞，與原有的細胞相比，新細胞有超過兩倍的尺寸大小，包含兩倍的DNA負荷。Raj說：“如果體積本身可以決定轉錄，那么我們應該看到RNA分子的絕對數增加。當我們把這些細胞融合時，它們的核開始生產更多的RNA，因為它們可以感覺到體積增大了。這是第一次有人表明，體積和RNA拷貝數之間存在一種因果關系。”

　　通過細胞融合實驗，該小組發現這個故事另一個令人擔憂的問題：細胞并不是簡單地檢測體積的變化，而是精確監測DNA負荷率的變化。Raj說：“你可能想象有什么東西告訴DNA，你是5號細胞尺寸，轉錄相應的RNA。但這不是它起作用的方式。當我們把兩個細胞融合在一起時，我們產生的這個細胞體積增加兩倍，而且具有雙重的DNA。”融合細胞并不是轉錄原始細胞四倍的RNA，而是在它們基因組的兩個拷貝之間傳遞增加了的轉錄本。

　　Raj和他的同事們了解到，細胞可以根據體積和DNA負載，而修改RNA的生產，他們懷疑可能有幾種機制在發揮作用。通過觀察細胞有絲分裂（或細胞分裂），他們證實了這個預感。在分裂期間，細胞在分為前兩個細胞之前，首先產生其所有基因的一個額外拷貝。

　　Raj解釋說：“在有絲分裂的過程中，我們觀察到，一段時間內，在相同大小的細胞內有兩倍多的DNA。細胞如何確保它從每個DNA拷貝獲得更多的轉錄？我們發現，轉錄脈沖式地發生，并且，當有更多的DNA存在時，這種脈沖發生的頻率更低。”相比之下，Raj和他的團隊發現，當細胞的大小（而不是DNA含量）不同時，轉錄脈沖不會改變頻率，它們只是變得更大或更小。

　　是否有具體的分子控制細胞，使它們能夠根據尺寸大小和DNA含量調整其mRNA生產？目前尚不明確。Raj認為，轉錄酶和組蛋白（小分子，結合DNA并影響mRNA生產）的混合物在起作用。

　　這項研究的見解，可以幫助研究人員查明癌癥等疾病的細胞基礎，在這類疾病中，DNA負荷的體積比似乎是重要的。該研究還可以讓我們深入了解細胞在胚胎形成早期階段如何保持適當的生化特性。Raj指出：“在早期胚胎發育過程中，你從一個大細胞開始，然后迅速分裂成許多小細胞。細胞需要有適當的機制來導致這些巨大的體積變化。我們的研究顯示，如果一個細胞較大或較小，它如何解決隨著大小變化出現的各種濃度問題？對‘轉錄率與細胞體積有何關系’感興趣的每個人，都會發現這一見解很有用。”