Cell子刊：為何有些癌癥偏愛脂肪？科學家揭示機理

　　癌癥是出了名的糖癮，但有些癌癥卻偏愛于脂肪，長期以來科學家們對此很困惑。如今，哈佛醫學院的一項研究揭示了某些腫瘤細胞如何將脂肪作為生命的能源，相關結果于9月15日發表在《Molecular Cell》雜志上。

　　在該研究中，研究人員揭示了一種信號通路如何在一些癌癥中促進脂肪燃燒，為腫瘤生長提供能源。具體來說，他們發現了一種蛋白是調節細胞平衡的關鍵，它控制著脂肪的燃燒，該蛋白名為脯氨酰羥化酶3（PHD3）。研究發現PHD3在某些癌癥中含量異常地低，這些癌癥包括急性髓細胞樣白血病和前列腺癌，研究人員認為PHD3蛋白是這些腫瘤依賴脂肪的關鍵，這為通過能源來餓死癌細胞奠定了另一個基礎。

　　本文資深作者，哈佛醫學院細胞生物學副教授Marcia Haigis說，“這著實是在探索癌癥代謝的新領域，了解這一途徑的分子機制將是將其轉化到治療的第一步。”

　　將目標鎖定在PHD3蛋白——抑制脂肪燃燒

　　科學家們已經認識到，當細胞處于低營養環境時，它們將以脂肪替代糖來作為能源，以維持正常的功能。當細胞具有較低能量時，AMPK（AMP依賴的蛋白激酶）將以ACC酶（乙酰輔酶A羧化酶）為靶點激活脂肪氧化，從而幫助細胞通過燃燒脂肪來提供能量。但當細胞有足夠的營養物質時，它們會設法保持能量平衡，即使在壓力面前，細胞也能保持穩定狀態，這也被稱為內穩態。

　　如今，科學家正在探索細胞如何精確地關閉脂肪氧化。為了尋求哪些因素在該過程中起到關鍵作用，研究人員將目標瞄準PHD3蛋白。最近的研究已經表明，PHD3蛋白在細胞代謝中起到一定的作用，但人們至今仍未清楚它的確切機制。

　　通過一系列實驗，HMS團隊發現PHD3蛋白通過羥基化和激活ACC2來抑制脂肪的燃燒，ACC2是乙酰輔酶A羧化酶的其中一種基因形式，具有阻斷治療肥胖癥、糖尿病和其他代謝病的活性位點。

　　阻斷脂肪燃燒途徑，癌細胞死亡

　　為了確定PHD3在抗癌中的作用，研究團隊梳理了大量的人類癌癥數據庫。他們推測，嗜糖腫瘤擁有更多的脂肪燃燒阻斷劑，從而保持糖分的能量流動；另一方面，PHD3蛋白在脂肪依賴型腫瘤中的含量較低。研究人員發現，到目前為止，急性髓細胞樣白血病和前列腺癌中的PHD3含量最低。因此他們假設：這些癌癥依賴于脂肪來作為生長所需能源，PHD3蛋白是脂肪燃燒的關鍵因子。

　　為了驗證他們的假設，研究人員使小鼠癌細胞系中的PHD3水平恢復至正常，結果發現，腫瘤不僅停止了生長，而且還死亡了。Haigis說，“這真是令人興奮，我們已經改變了許多腫瘤的代謝途徑。這次通過改變脂肪燃燒途徑，我們看到了腫瘤死亡，這意味著它們對脂肪氧化是如此的依賴以至于在缺乏時就死亡。”

　　研究人員表示，在將該結果帶入臨床之前，他們還需做更多的基礎研究，包括在動物模型以及人類樣本中開展研究以更好地理解某些腫瘤為何偏愛脂肪。

　　脂肪為腫瘤提供了哪些其他燃料不能提供的？這是一個開放性的問題，這項研究也只是該領域的第一個故事。