Cell子刊：揭秘細菌的耐受基因

　　科學家們發現，細菌的一個基因能夠關閉自身的蛋白合成進入休眠狀態，以便逃過抗生素的攻擊。文章發表在Cell旗下的Molecular Cell雜志上。

　　上世紀四十年代人們發現，一群細菌中總有那么一兩個，能夠在抗生素的攻擊下生存下來，這一現象被稱為細菌的耐藥性。細菌耐藥性依賴于細胞的休眠，這一點與抗生素抗性并不相同，抗生素抗性是指細胞發生遺傳學改變而對特定藥物不敏感。細菌在休眠時會關閉正常的細胞功能，使抗生素喪失攻擊目標，因為抗生素一般攻擊活躍的過程(例如翻譯或者轉錄)。

　　能夠耐藥的細菌一般擁有一對作用相反的蛋白——毒素和抗毒素。毒素會強迫細胞進入休眠狀態，而抗毒素能逆轉這種作用令細胞蘇醒。HipA是首個在E. coli里鑒定到的毒素基因，它能夠中止細菌的復制、轉錄和翻譯過程。幾年前，Richard Brennan及其同事發表文章指出，HipA能夠使翻譯因子EF-Tu磷酸化，通過抑制其活性中止蛋白的合成。不過紐卡斯爾大學的分子生物學家Nikolay Zenkin認為，這一機制還不能完全解釋人們后來觀察到的現象，例如HipA還能影響細胞的轉錄和復制。

　　Zenkin及其同事讓細菌過表達多種基因，以尋找那些能夠對抗HipA的基因。他們發現，即使在HipA存在的情況下，過表達gltx基因的細菌仍能很好地生長。研究顯示，該基因的產物是谷氨酰tRNA合成酶(GltX)，這種酶對于蛋白合成非常重要。

　　在蛋白的翻譯過程中，GltX負責將谷氨酸添加到tRNA。研究人員指出，HipA過表達會導致GltX磷酸化，阻止它給tRNA添加氨基酸，使蛋白合成慢慢停止。“我相信GltX是HipA的作用目標，但我認為它并不是唯一的靶標，”未參與這項研究的Brennan評論道。

　　研究人員還指出，GltX不僅和EF-Tu一樣能中止翻譯過程，還能夠阻斷轉錄和復制。當GltX被HipA磷酸化時，空載的tRNA阻塞了核糖體，而核糖體負責在蛋白合成過程中轉運氨基酸。這種tRNA造成的交通堵塞，會刺激細胞生成一種信號素(p)ppGpp。“這一信號可以觸發一系列級聯事件，關閉細胞中的所有基礎過程(例如復制、轉錄)，使細胞進入休眠狀態，”Zenkin說。為了驗證這一點，研究人員去除了參與信號素合成的蛋白，發現這一措施的確能顯著降低細菌的耐受性。

　　這一研究揭示了細菌的耐受性機制，但并沒有提出抗生素的有效靶標。“問題在于E. coli有十二種毒素，甚至可能更多，”Zenkin說。“要解決細菌的耐受性，就得讓它們全部失活。”