Cell子刊：漸凍癥中的關鍵基因

　　肌萎縮側索硬化癥ALS又稱為漸凍癥，是一種目前還無法治愈的神經退行性疾病。哥倫比亞大學醫學中心CUMC的研究人員發現，基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)對于ALS造成的運動神經元退化有重要作用。文章發表在一月二十二日的neuron雜志上。

　　ALS雖然會破壞患者的絕大多數運動神經元，但也有少部分神經元不受疾病影響。這項研究為人們解釋了這一現象的原因，為治療這一疾病提供了新的潛在靶標。

　　“在ALS中有些神經元不受疾病影響，例如控制眼部活動的神經元，”領導這項研究的Christopher E. Henderson教授說。“如果能夠找到這些神經元抵抗ALS的天然機制，我們就可以利用它們的特性開發新的治療策略。”

　　為此，研究人員使用DNA芯片，在抵抗ALS的神經元和受疾病影響的神經元中，對基因活性進行了比較。這些神經元都取自正常的小鼠。

　　“我們找到了一些候選‘易感’基因，這些基因只在不能抵抗ALS的神經元中表達。其中MMP-9基因在成年人中高表達，而ALS就是一種成年型疾病，”Krista J. Spiller說，他是文章的共同第一作者。

　　隨后研究人員證實，MMP-9蛋白只出現在對ALS敏感的運動神經元，不存在于抵抗ALS的神經元。他們進一步發現，MMP-9不僅存在于腰5脊神經，也存在于其他受ALS影響的運動神經元。

　　進一步研究這些對ALS敏感的運動神經元，研究人員發現MMP-9在不同細胞中的表達存在差異。快速疲勞神經元(這些涉及跳躍和疾跑等運動的神經元，在ALS中最先死亡)中的MMP-9蛋白最多，而慢神經元(控制姿態，在ALS中僅部分受損)不含這種蛋白。“MMP-9可以指示運動神經元對ALS的敏感程度，”Dr. Spiller說。

　　為了測試MMP-9是否在ALS中起到功能性作用，研究人員將敲除了MMP-9的小鼠與SOD1突變鼠(標準ALS小鼠模型)進行雜交。研究顯示，在缺乏MMP-9的小鼠后代中，快速疲勞神經元的死亡推遲了80天，小鼠壽命延長了25%。“這是我們在ALS小鼠模型中看到的最大影響，”Dr. Spiller說。

　　研究人員又通過藥物注射和病毒介導的基因治療，使SOD1突變鼠的MMP-9失活，結果發現這些處理與雜交的效果相同。

　　目前，研究人員正在深入分析MMP-9影響運動神經元功能的具體機制。他們的發現顯示，這種蛋白增加了內質網的壓力。“我們的目標是進一步理解MMP-9以及相關通路，并在此基礎上鑒定新的治療靶標，”Dr. Henderson說。