Cell子刊：著名抑癌基因作用理論被修訂

　　PTEN基因是一個最重要的人體自然抑癌基因。經常在許多癌癥中觀察到這個基因突變或缺失，影響細胞的生長信號可能一直處于激活狀態，從而使細胞增殖失控。

　　最近，美國冷泉港實驗室（CSHL）的科學家公布了新證據，精確地解釋了PTEN編碼的蛋白（PTEN）是如何運作的——具體地說，它如何被招募到我們細胞中的特定部位，在那里促生長的信號需要被關閉。

　　CSHL副教授Lloyd Trotman帶領的研究小組所收集的新證據，與長期公認的關于“PTEN功能”的假設相矛盾，并能幫助科學家設計出更有效的藥物，來對抗癌癥的標志性特征——失控的細胞生長。延伸閱讀：《eLife》：明星抑癌基因p53如何發揮作用？

　　Trotman解釋說：“整整一代的癌癥研究人員，包括我，一直都被教導說，PTEN在質膜上執行其至關重要的作用。”膜的外表面上點綴著受體分子——它們是開關，生長因子可以打開這些開關，將生長信號從外部傳遞到細胞內部。

　　通常，這些開關是關閉的，沒有信號被傳輸。然而，每隔一段時間，一個促生長激素分子停靠在表面上的一個受體，從而啟動細胞內一連串的生化反應。Trotman說：“就生長而言，這些開關通常都是開著的。”在細胞膜中，脂肪分子裝飾有相當于交通信號燈的東西，在默認模式下，光是紅色的。但是當一個生長因子打開一個受體時，特殊的酶會將嵌入在膜中的光線從紅色變成綠色。然后，在信號進一步傳輸到細胞之后，將信號切換回紅色。這就是PTEN蛋白的工作。

　　自從15年前人們發現這些基本的信號轉導機制以來，科學家們認為，PTEN是在細胞膜內表面或者靠近內表面的部位，完成這個重要的任務。但它是如何到達那里的？它從何而來？當Trotman和他的同事們對普通細胞內部進行成像時，他們發現，PTEN蛋白無處不在——不只是靠近膜，而是幾乎無處不在，在整個細胞的三維空間。普遍的理論沒有考慮一個問題：“細胞內四處活躍著PTEN，非常豐富足以使它總是在近膜處是可用的，以將綠色生長信號切換回紅色。”

　　Trotman說：“正如理論認為的那樣，我們發現，PTEN并不是以隨機的方式在細胞壁上跳來跳去。利用超高分辨率顯微鏡技術——獲得了去年的諾貝爾化學獎，我們能夠發現一個組織原則在起作用。”研究小組驚奇地發現，在整個細胞內有一種一致的聯系：PTEN蛋白的位置，與稱為微管的小公路（在每個細胞中縱橫交錯）幾乎一致。

　　PTEN蛋白沿著微管公路行進到需要它們的地方。但是它們如何精確地知道何時何地呢？四月九日在《Molecular Cell》發表的一篇論文中，Trotman的團隊解釋說，在稱為囊泡的微小氣泡狀結構中，準備好變成紅色的綠色信號，被從細胞膜上正確地掐下來。這個過程被稱為內吞。囊泡表面覆蓋有一種名為clathrin的蛋白，這有助于囊泡的球體形狀。后來，涂層溶解，露出赤裸的綠色信號以及一個磁鐵樣的信號，以吸引PTEN。根據Trotman小組介紹，就在此刻，PTEN被招募。然后，PTEN結合攜帶綠色信號的囊泡，并執行其基本功能：去除信號上的磷酸基團（這個過程稱為去磷酸化），將信號轉變回紅色。

　　Trotman的研究小組論證了PTEN的結構如何精確進化，以完成這項工作。該蛋白的一個結構域被結構化以與磁體結合；該蛋白的其他結構域催化磷酸去除反應。Trotman說：“這是一種非常簡潔的機制。它是非常有效的。鑒于PTEN是一種重要的抑癌因子，同樣重要的是，我們發現，這個過程是可控的，而不是像以前認為的是隨機的。”

　　根據“PTEN如何運作”的新解釋，許多觀測到的事實“逐漸得以理解”。“現在我們理解了這一基本過程。我們推斷，通過囊泡獲取的細胞內生長信號，與關閉它們的過程直接相關。囊泡從本質上是包裝的。一旦生長信號被打包，它就正準備好被關閉。”