Cell子刊：阻斷重要受體的神經毒性

　　冷泉港實驗室CSHL的結構生物學家和Emory大學的研究人員對大腦中的重要受體進行了研究，他們獲得的關鍵結構將幫助人們開發針對這種受體的新藥物。該文章于一月二十二日發表在Cell旗下的Neuron雜志上。

　　NMDA(N-methyl D-aspartate)受體出現在許多神經細胞的表面，它們參與了大腦基礎功能所必需的信號傳遞，例如學習和記憶形成。這些受體的功能紊亂與多種疾病有關，包括抑郁癥、精神分裂癥、阿爾茨海默癥、帕金森癥以及中風造成的大腦損傷。

　　在正常情況下，NMDA受體由谷氨酸激活。在大腦中，谷氨酸是興奮性細胞通訊最常見的神經遞質。但NMDA受體的過度活化會導致神經細胞毒性。為此，藥物研發人員一直在尋找能選擇性阻斷(或拮抗)NMDA受體的化合物，同時他們也希望能夠避免影響大腦中的其他谷氨酸受體。此前，人們還沒有在分子水平上理解化合物與NMDA受體的結合機制，這大大限制了相關藥物的開發工作。

　　CSHL的副教授Hiro Furukawa與其同事，一直在復雜的NMDA受體蛋白中逐步解析各種亞基的精確結構，分析不同受體形態與其功能有何聯系。由于這種蛋白的各種亞基擁有不同的生物學作用，只有特異性地靶標它們才能獲得理想的效果。

　　Furukawa的研究團隊使用X晶體衍射技術，在NMDA受體結合不同化合物(或拮抗劑)時，對該蛋白的多個關鍵結構域進行了分析。他們在Neuron雜志上首先發表了兩種亞基(GluN1和GluN2A)與四種拮抗劑結合時的晶體結構。

　　文章詳細描述了靶標GluN1-和 GluN2-的拮抗劑，如何結合到GluN1/GluN2A NMDA受體的配體結合區域LBD。研究顯示，不同的拮抗劑與NMDA受體的結合模式不同，它們開啟配體結合區域的方式也大相徑庭。

　　Furukawa認為這一信息非常關鍵：“在此基礎上，人們可以開發不同治療策略的藥物，特異性地靶標特定類型的NMDA受體。精確靶標NMDA受體的不同亞型非常重要，可以幫助人們對多種相關疾病和大腦損傷進行治療。”